毒理学-金属毒物

金属毒物概述金属及化合物种类繁多，常见的有砷、铅、汞、锡、铊、钡、镉几种元素及其化合物。金属及其化合物在体内的毒理作用主要通过它与含有硫、氮、氧基团的酶结合，使蛋白质三级结构发生改变，酶的活性被抑制甚至消失而影响细胞的新陈代谢。当它与细胞膜上的配体结合时可引起膜的主动或被动运输改变。金属及其化合物发生急性中毒的很少，大部分为污染或工作环境导致的慢性中毒。

这里着重讲述砷、铅、汞三种金属的毒性。2第一节砷银灰色类金属，俗称砒，原子量74.9，比重5.73，熔点818℃，沸点615℃。有灰色、黄色、黑色三种同素异形体。在常温下可缓慢地氧化，加热时迅速燃烧成三氧化二砷。砷在自然界以硫化砷矿的形式存在，也存在于焦炭和褐煤中，土壤、水和植物内也含少量砷。3砷元素砷毒性很低。砷化合物中三价的砷毒性比五价的强，其中以溶解度较大的三氧化二砷（As2O3）更强。无机砷化合物中毒也以三氧化二砷最多见。三氧化二砷质重，呈白色粉末状，又名白砒。无特殊气味，微溶于水。无机砷化物在工、农业生产和医药工业中广泛应用。有机砷化物大多由化学合成，属苯环或芳香族化合物，有三价、五价。有机砷化合物的毒性较小，这是因为有机砷在体内分解缓慢，对组织作用较小。4砷生物地球化学疾病地下水的天然砷污染导致印度和孟加拉国大范围的中毒。历史上，著名的砷中毒还包括“英国毒啤酒流行”，曾影响到数千啤酒饮用者。拿破仑之死5英国毒啤酒流行1900年夏秋之交，英国曼切斯特皇家医院和济贫医院，自述“手脚麻木”“针扎般的疼痛”“四肢无力”“皮肤瘙痒”等症状的门诊病人急剧增加。6一部分病人被诊断为红斑性肢痛症或者阿狄森氏病；也有人被诊断为带状疱疹。这些病人一般都是穷人，都有喝啤酒的习惯。大部分人被诊断为“酒精性周围神经炎”，在1900年11月，这一疾病的比例飙升到四分之一，索尔福德以及曼切斯特其他地区的这种病例也大幅增加，皮肤变色的病例也大幅增加。“流行性酒精性周围神经炎”？这种病不是传染病！如果这一诊断是正确的，那么需要解释为什么它在短时间内爆发？为什么患者一般都是贫穷的劳动者？医学界共识是“大量饮酒会导致酒精性周围神经炎”。剂量？症状研究：肌肉软而无力？哪些疾病？导致这一症状的原因只有三种：酒精、维生素B1缺乏和砷。7日本森永奶粉砷中毒事件1955年6月，日本冈山县出现婴儿奇病，患儿全身发黑、呕吐、腹泻、彻夜哭泣，几乎均饮用过日本著名乳制品企业森永生产的奶粉；在强烈呼吁下，政府组成了以专家冈崎哲夫为会长的专门委员会，进行相关事件的调查；事故原因：由于缺乏冷藏罐车，从各地奶场收集的牛奶在运输到奶粉工厂途中变酸劣化，难溶于水，为提高其溶解度，森永公司在奶粉中掺入添加物催化剂。该催化剂的添加物，在脱色和再结晶之后，生成出大量砷化合物，导致婴儿在喝下这种奶粉之后，出现神经障碍、内脏受损等各类症?础?后经统计，该事件导致中毒患者达13426名，其中130名婴儿不幸死亡。湖南雄黄矿区的悲剧湖南雄黄（四硫化四砷）矿，是一座有1500年开采历史的“亚洲最大雄黄矿”。曾经是当地最好的企业，丰富的矿产资源带给国家和职工丰厚的经济效益。但近年来，从前山清水秀的原始森林如今变得寸草不生。根据石门县政府披露，当地3000多居民中，1200余人检测出砷中毒。据当地磺厂医院统计，从1971年到2013年1月，雄黄矿患砷中毒的职工中600多人已经去世，其中400余人死于癌症。89我国最大雄黄矿区污染严重村民普遍砷中毒患癌砷毒性作用As2O3多数通过消化道进入体内，约80％可被吸收，也可通过皮肤粘膜吸收。吸收后在血液中以α1球蛋白为载体被转运贮存于各脏器。开始数小时内以肝、肾浓度最高，脑、心、子宫内浓度较低，骨骼和肌肉内砷的浓度也低。但由于它们占身体总量的比例较大，故其贮存量在身体各器官内仍占首位。皮肤、毛发内含砷量较高。砷排泄缓慢，主要通过肾排泄，仅一小部分经粪便和汗液排出。10砷砷对体内蛋白质和多种氨基酸具有很强的亲和力。能与多种酶蛋白分子上的巯基或羟基结合，如6-磷酸葡萄糖脱氢酶、细胞色素氧化酶、乳酸脱氢酶、胆碱氧化酶等，形成较稳定的络合物或环状化合物。使酶失去活性，导致细胞内生物氧化过程发生障碍或使细胞分裂发生紊乱，严重时可使细胞死亡。砷可直接作用于神经系统，麻痹延髓的血管舒缩中枢；砷还直接损害毛细血管（特别是内脏毛细血管）使之麻痹扩张，血浆渗出，甚至红细胞漏出。11砷临床表现1.急性毒性典型表现为口腔金属味、吞咽困难。摄入后几小时出现恶心、呕吐、腹痛和“米汤样”腹泻。心脏表现包括左束支阻滞、收缩期杂音和摩擦音、心室纤维性颤动和QT间隔延长。其它可能的症状：抽搐、昏迷、脑病或末梢神经病等。2.亚急性毒性具有急性和慢性中毒的特征，可见胃肠道症状（呕吐和腹痛）、末梢神经病、心电图异常、贫血或肾功能不足等。12砷3.慢性毒性典型症状为末梢神经病伴皮肤改变，患者可出现皮肤麻感，感觉迟钝。皮肤表现还包括色素沉着（“雨滴样”损害），高度角质化，指甲变脆等。职业砷中毒症状除上述外还包括声音嘶哑、鼻中隔穿孔和上呼吸道疾病。无机砷是人类确认的致癌物，主要是呼吸道和皮肤癌。13砷4.其它可能的改变黑脚病台湾地区的地方病，与慢性砷中毒导致的锌缺乏有关，症状包括脚和趾的麻木、刺痛和间歇性跛行，最后可发展为坏疽。肺癌（腺癌和燕麦细胞癌）、皮肤癌及膀胱癌均与长期砷暴露有关，国际癌症研究所将无机砷确定为I类致癌物。其它与慢性砷中毒相关的症状包括肝脏坏死、血管肉瘤等。14砷实验室检查可用原子吸收法测定血、尿、头发或指甲样品的砷水平。腹部X射线可对急性摄入后初诊有帮助。应进行外周血全血细胞计数、尿常规、心电图检查，以检测是否出现贫血、嗜碱性点彩、白细胞减少、肾功能不全以及QT间隔延长等。15砷治疗急性中毒患者初期应该给予一般支持疗法；刚摄入不久可洗胃清除胃内污染；给予螯合剂治疗，包括2,3-二巯基丙醇(BAL)，2,3-二巯基丁二酸(DMSA)以及D-青霉素胺；活性炭不吸附砷，故不必使用；循环衰竭者应静脉补液以维持血容量；如出现肾功能衰竭应进行血液透析。16砷预后持久性的末梢神经病部分或完全恢复需要数月至数年。脑病康复可能性小。17第二节铅铅是人类最早使用的金属之一，公元前3000年，人类已会从矿石中熔炼铅。铅在地壳中的含量为0.0016%，主要矿石是方铅矿。铅在自然界中有4种稳定同位素：铅204、206、207、208，还有20多种放射性同位素。铅为带蓝色的银白色重金属，金属铅在空气中受到氧、水和二氧化碳作用，其表面会很快氧化生成保护薄膜；在加热下，铅能很快与氧、硫、卤素化合；铅与冷盐酸、冷硫酸几乎不起作用，能与热或浓盐酸、硫酸反应；铅与稀硝酸反应，但与浓硝酸不反应；铅能缓慢溶于强碱性溶液。18铅铅主要用于制造铅蓄电池；铅合金可用于铸铅字，做焊锡；铅还用来制造放射性辐射、X射线的防护设备；以前用作汽油的防暴剂（含铅汽油）。铅及其化合物对人体有较大毒性，并可在人体内蓄积，主要存在于骨骼等。19铅铅中毒是21世纪全球预防医学和临床医学界关注的重要课题，尤其是儿童铅中毒。儿童特别是婴幼儿对铅的毒性作用特别敏感，其消化道对铅的吸收率较成人约高5倍，而排泄率较成人低；再加上他们手-口接触频繁的行为特点，易通过消化道摄入铅。因此儿童是铅中毒的高危人群。根据统计，1990年我国城区儿童血铅高于100μg／L的比例高达51.6％；经过多部门的综合治理，2011年这一比例已经下降到了5-10%，与20年前相比下降了至少八成。

2021秘鲁拉奥罗亚小镇位于安第斯山脉，人口3.5万，由于总部位于美国密苏里州的DoeRun公司在该地兴建了金属矿物冶炼厂，从而导致当地居民暴露于重金属的威胁之下。据有关机构调查显示，拉奥罗亚小镇所有儿童的血液中铅含量数据高的惊人，达到了一个十分危险的程度。同时，由于金属冶炼所产生的二氧化硫以酸雨的形式降落地面，致使这一地区的植被几乎被毁灭殆尽。22数十年来，赞比亚第二大城市卡布韦都在进行铅矿开采，这里的土壤和水资源都受到了重金属铅的污染，大量居民因此也出现铅中毒的现象。由于当地的儿童经常在遭受铅污染的泥土中戏耍及在受污染的水中洗澡，使得这些儿童身体血液铅含量严重超标，几乎达到了致命的程度。232009年，福建省职业病与化学中毒预防控制中心和龙岩市第二医院分别在9月20日和9月15日为上杭县蛟洋乡287名少儿做的检测中，有121人血铅含量超标。同年12月22日、23日，南方日报记者在清远市经济开发区龙塘镇银源工业区广进员工公寓，走访了附近50多户有孩子的居民,证实有44名孩子存在不同程度的血铅超标。这批孩子年龄最大者16岁,，大多数是4个月到3岁的幼儿，10个月大的杨小鹏，血铅含量最高，达550微克/升。24铅铅对多个中枢和外围神经系统中的特定神经结构有直接的毒害作用。在中枢神经系统中，大脑皮层和小脑是铅毒性作用的主要靶组织；而在周围神经系统中，运动神经轴突则是铅毒害的主要靶组织。骨髓造血细胞和红细胞也是铅毒害的重要靶组织。

25铅铅中毒分为急慢性两种，急性铅中毒多因口服可溶性铅无机化合物引起；慢性铅中毒多见于环境污染所致。长期使用含铅锡壶饮酒也可引起慢性铅中毒。贝多芬之死北极探险队覆灭26铅临床表现1.急性毒性少见，可能见于大量的铅意外摄入或从事铅烟雾高暴露作业人群，主要特征是出现多系统症状和体征，反映铅广泛的细胞毒性。患者可出现腹绞痛，头痛乃至脑病。27铅2、慢性毒性多见，铅对神经系统的毒害主要表现为以下4种：（1）心理发生变化，如成人铅中毒后会出现忧郁、烦躁、性格改变等症状，而儿童则表现为多动。（2）智力下降，尤其是儿童会出现学习障碍，据报道高铅儿童的IQ值平均比低铅儿童低4－6分。（3）感觉功能障碍，例如很多铅中毒病人时会出现视觉功能障碍：视网膜水肿、球后视神经炎、盲点、眼外展肌麻痹、视神经萎缩、眼球运动障碍、瞳孔调节异常、弱视或视野改变；或嗅觉、味觉障碍。（4）铅对周围神经系统的主要影响是降低运动功能和神经传导速度，肌肉损害是严重铅中毒的典型证明之一。28铅铅对血液系统的主要作用表现在2个方面，一是抑制血红蛋白的合成，二是缩短循环中的红细胞寿命，这些影响，最终会导致贫血。29铅铅对心血管系统的伤害主要表现在：（1）心血管病死亡率与动脉中铅过量密切相关，心血管病患者血铅和24小时尿铅水平明显高于非心血管病患者。（2）铅暴露能引起高血压。（3）铅暴露能引起心脏病变和心脏功能变化。30铅骨骼是铅毒性的重要靶器官系统，铅一方面通过损伤内分泌器官而间接影响骨功能和骨矿物代谢的调节能力，另一方面通过毒化细胞、干扰基本细胞过程和酶功能、改变成骨细胞－破骨细胞耦联关系并影响钙第二信使系统从而直接干扰骨细胞的功能。31铅实验室检查1.血铅：全血铅浓度测定是最简单、实用的实验室检验方法。2.原卟啉：红细胞原卟啉（EP）或锌原卟啉（ZPP）的增加可能反映铅诱导的亚铁血红蛋白合成抑制。3.尿铅：用单剂量的螯合剂如EDTA的尿铅定量排泄检验(驱铅试验）对整个机体铅负荷的测定具有诊断和预测意义。32铅4.X射线荧光衍射法：可作为长期累积铅暴露的生物标志5.全血细胞计数：全血细胞计数测定与外周血涂片的直接镜检相结合是已知或可疑铅暴露患者重要的实验室检查。6.肾功能检验：应检查肾功能的常规指标：BUN、血清肌酐和尿分析。7.其它检验：肝转氨酶、胆红素、脑部CT33铅诊断需要有铅接触史、铅吸收和铅效应的实验室指标或临床表现；可分为四级：

1）铅吸收：仅尿铅或血铅升高但无临床症状者；

2）轻度铅中毒：有神经衰弱综合征，可伴有腹胀便秘，除尿铅或血铅升高以外，还有尿CP、尿δ-ALA、血FEP、血ZPP中一项异常者；

3）中度铅中毒：在轻度铅中毒基础上，还出现腹绞痛、贫血、中毒性周围神经病、中毒性肝病、中毒性肾病其中一项；

4）重度铅中毒：铅麻痹或铅脑病者。34铅治疗急性中毒的治疗：用1%硫酸钠或硫酸镁洗胃，或口服蛋清水、牛奶或豆浆。硫酸镁或硫酸钠导泻。10%葡萄糖酸钙缓慢静脉注射。一般治疗：

1.脱离含铅浓度大的环境，安静卧床休息，避免外伤。

2.给予高蛋白、高维生素、高碳水化合物饮食，以牛奶为佳，昏迷患者可鼻饲。

3.昏迷患者应予勤拍背、勤翻身，防止肺炎和褥疮发生35铅慢性中毒治疗

1.驱铅治疗：给予依地酸钙钠、二乙烯三胺五乙酸三钙钠按照疗程治疗。

2.如无上述两种药物，也可用二巯基丙磺酸钠、二巯基丁二钠或青霉胺（青霉素过敏者禁用），按疗程使用。36铅对症治疗

1.出现肠绞痛时，可给予10%葡萄糖酸钙缓慢静脉注射，也可应用阿托品或针灸治疗。

2.出现中毒性脑病，给予谷氨酸、肌苷、ATP、辅酶A、B族维生素等药物，必要时给予镇静剂等药物。

3.出现颅内压增高时，给予脱水剂治疗。

4.出现急性中毒性肝病及贫血者，给予保肝治疗，同时服用铁剂及维生素B12。37小儿铅中毒的骨骼X线表现10例患儿的膝关节X线正侧位片于干骺部均可见数量不等的平行的高密度白色带，密度均匀，边界清楚，部分呈阶梯状排列。下面两副图中清晰可见膝关节的股骨下段、胫骨上段见分别见多条阶梯状排列的横行的线状白色高密度影，即为铅线影。38——《医疗装备》，2014年第8期第三节汞汞(mercury，Hg)，又称水银，是唯一在常温下呈液态并易流动的金属。比重13.595，蒸气比重6.9。汞很易蒸发到空气中引起危害，因为:（1）在0℃时已蒸发，气温愈高，蒸发愈快愈多;每增10℃蒸发速度约增加1.2～1.5倍，空气流动时蒸发更多。（2）不溶于水，可通过表面的水封层蒸发到空气中。（3）粘度小而流动性大，很易碎成小汞珠，无孔不入地留存于工作台、地面等处的缝隙中，既难清除，又使表面面积增加而大量蒸发，形成二次污染源。（4）地面、工作台、墙壁十天花板等的表面都吸附汞蒸气，有时，汞作业车间移作它用，仍残留有汞危害的问题。工人衣着及皮肤上的污染可带到家庭中引起危害。39汞汞的无机化合物如硝酸汞(Hg(NO3)2）、升汞(HgCl2）、甘汞(HgCl)、溴化汞(HgBr2）、砷酸汞(HgAsO4)、硫化汞(HgS)、硫酸汞(HgSO4)、氧化汞(HgO)、氰化汞(Hg(CN)2)等，用于汞化合物的合成，或作为催化剂、颜料、涂料等;有的还作为药物，口服、过量吸入其粉尘及皮肤涂布时均可引起中毒。有机汞种类较无机汞为多，常为烷基汞化合物、苯基汞化合物、烷氧基汞化合物。苯基汞和烷氧基汞在人体内易分解成无机汞化合物，而烷基汞键稳定，在体内不易分解。无机汞通过自然界细菌的转化作用可以形成有机汞，是汞污染环境造成危害的原因所在。

40汞吸收、分布、排泄

汞以蒸气形式由呼吸道侵入人体。皮肤吸收量很少，但皮肤破损及溃烂时吸收量较多。消化道基本不吸收，故健康人口服金属汞不会引起中毒。汞静脉注射或皮下注射可引起中毒，曾有碎体温计刺入皮下引起中毒的报道。汞蒸气易于通过肺泡膜进入体内溶于血液中，通常，吸入的汞蒸气可由肺泡吸收50%左右，其余则由呼气排出。空气汞浓度增高时，吸收率也增高。血液中的汞最初分布于红细胞及血浆中，以后到达全身各器官，而以肾脏中含量较多，高达体内总汞量的70%～80%。41汞汞可通过血脑屏障进入脑组织，并在脑中长期蓄积，而以小脑及脑干中最多。也易通过胎盘进入胎儿体内并蓄积致病。汞由尿液、粪便、胆汁、乳汁、汗液、唾液等排出，尿汞的排出量约占总排出量的70%，但尿汞的排出是不规则的，各日可相差4倍左右，汞接触停止后十多年，尿汞仍可超过正常。42汞临床表现急性中毒：多数病例是由于短时间内大量吸入高浓度的热汞蒸气几小时后引起，主要是急性间质性肺炎与细支气管炎。吸入浓度高与时间长者病情严重。患者发热、胸闷、气急、咳嗽、多痰，周围血中白细胞计数增加，肺部听诊呼吸音粗糙与湿罗音等。X线胸片可在一叶(多为右下肺)、两肺下部或大部分肺野见到密度较深的云雾状模糊阴影。轻者可逐步缓解，重者可导致死亡。此外并有肾脏损害与口腔炎，出现尿蛋白、管型、少尿、流涎、齿龈肿痛渗血等变化。43汞慢性中毒：多数病例是由于长期吸入金属汞蒸气引起，最先出现一般性神衰症状，如轻度头昏头痛、健忘、多梦等，部分病例可有心悸、多汗等植物神经系统紊乱现象。病情发展到一定程度时出现三大典型表现:易兴奋症、意向性震颤、口腔炎。

44汞1.易兴奋症:

即慢性汞中毒的精神症状，表现多种多样，如失眠或嗜睡、多恶梦、性情抑郁孤僻而又急躁，易紧张激动与发怒而自己不能控制，对过去爱好的事物失去兴趣，多疑，不能合群而喜清静独居，但又胆怯怕羞怕见人，好哭好笑，等等。总之，性格与情绪都发生明显改变。45汞

2.意向性震颤:

手指、舌尖、眼睑明显震颤，而以手指及手部震颤最为突出。早期为细小震颤，病情加重时表现为粗大的抖动式震颤，严重者手腕、前臂、甚至两脚、小腿也有震颤。特点是意向性，即震颤开始于动作时，在动作过程中加重，动作完成后震颤停止。指鼻试验与对指试验也可见到类似特点。患者写字时也因震颤而笔划不整齐且多曲折，写大字、画大圆圈、因被别人注意或患者紧张时，震颤程度常更明显加重。住院驱汞治疗一、二月后，可见震颤有所减轻，但重病者只是暂时性的减轻，此外，重病者讲话也不灵活，急于讲话时舌头不听使唤而呈口吃状，语音不清。患者步态也不稳，下楼梯时更明显。一般患者无静止震颤，但重度中毒患者在激动时可出现静止震颤。46汞3.口腔炎：

主要见于病情较急较重的患者，早期的主诉是口中金属味与唾液增多，早晨醒来时见到枕套潮湿。检查可见齿龈与颊部粘膜呈红铜色，齿龈肿胀，易渗血，齿龈汞线，舌肿胀而有“齿印”。病情严重及病程长者牙齿松动并易脱落。

47汞4.肾脏损害:汞主要损害肾近曲小管，但不一定有自觉症状。尿检验除尿汞增加外，可见到尿蛋白、管型、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、尿γ-谷氨酰转肽酶(γGT)、β2微球蛋白增加等变化。

5.其他:汞是全身性毒物，除上述中枢神经系统、肾脏及口腔病变外，已经动物实验或接触人群的调查所观察到的变化有生殖功能异常(月经紊乱、不育、异常生育、性欲减退、精子变异等)、汞毒性皮炎、汞毒性免疫功能障碍等。48汞诊断急性汞中毒:

短期内大量吸入高浓度的汞蒸气或汞无机化合物粉尘史，一起吸入者也发病，X线胸片在部分或大部分肺野见到密度较深的模糊阴影，并有肾脏损害及口腔炎等。需要与其他病因引起的肺炎、肾脏损害相鉴别。本病的特点是尿汞可巨量增加高达5mg/L左右，及时驱汞疗法能大量排汞并促使病情逐步好转。49汞慢性汞中毒:

主要的诊断依据是长期的汞接触史、上述临床表现与尿汞增加。病情典型者诊断不难，但现在己少见这类病例，临床中常遇到的是早期轻度中毒患者，有时要反复观察一段时间后才能确定诊断。临床诊断中的主要客观依据是不同程度的“三颤”，但是健康人也有轻度的眼睑震颤，舌尖震颤要在病情重时才出现，都难以为凭。一般都以手指震颤作为不可少的依据，需注意的是一些健康人，特别是老年人，也常有手指震颤，但震颤细小，无意向性震颤倾向，也不因其他人的注意与自己的紧张而加重。50汞实验室检查全血汞（HgB）

HgB可作为近期汞吸收的内剂量标志物，尤其适合急性汞中毒时吸收剂量及病情