核苷酸类药物治疗慢乙肝的疗程与停药复发xpchen课件

核苷酸类药物治疗慢乙肝的疗程与停药复发xpchen主要内容目前指南对NAs抗HBV治疗的推荐疗程停药复发的现状及相关因素停药复发率停药复发的相关因素基线治疗中停药时长期治疗的获益及停药终点的新思考目前指南对NAs抗HBV治疗的推荐疗程指南HBeAg阳性CHB患者HBeAg阴性CHB患者AASLD20091HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，巩固治疗>6个月

(Ⅰ)HBsAg血清学清除(Ⅰ)中国

20102HBVDNA不可测、ALT复常、HBeAg血清学转换，巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者(Ⅱ)HBVDNA不可测、ALT复常、至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半(Ⅱ)EASL20123HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，巩固治疗12个月(B1)HBsAg血清学清除(C1)APASL20124HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，巩固治疗12个月(ⅡA)HBsAg血清学清除或NA治疗>2年，经3次、每次间隔6个月以上检测，均为HBVDNA不可测(ⅡA)1.Hepatology2009;50:1-36.2.中华肝脏病杂志2011;5:13-24.3.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85;4.HepatolInt.2012;6:531–561;5.APASL2015讨论稿APASL2015讨论稿5HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测、ALT复常至少1年后停药(A1)，但优选方案为继续治疗3年后停药

(C1)HBsAg清除并达到抗-HBs血清学转换后，或HBsAg清除后至少巩固治疗12个月后停药(B1)主要内容目前指南对NAs抗HBV治疗的推荐疗程停药复发的现状及相关因素停药复发率停药复发的相关因素基线治疗中停药时长期治疗的获益及停药终点的新思考历年研究显示NA单药治疗HBeAg阳性患者

即使按照指南的标准停药，复发率仍较高参考文献国家或地区例数药物停药标准复发定义复发率（%）Yehetal.2009台湾71LAMAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥10000拷贝/ml，ALT≥2倍正常值上限1年：27.0%Leeetal.2009韩国178LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清中又检测到HBVDNA60个月：48.5%Liangetal.2011中国41NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml1年：42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清HBVDNA>60拷贝/mL4年：82%Panetal.

2013中国162NAAPASL2005病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml48个月：82.5%Sohnetal.2014韩国41NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA再次出现>60IU/mL22个月：85.4%Jiangetal.2015中国33NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml45个月：66.7%Chenetal.2015台湾83ETVAPASL2012病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2000IU/mL36个月：48.5%核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性专家共识.中国病毒病杂志.2014,4(4):241-9.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol.2015Apr-Jun;28(2):173-181.CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.历年研究显示NA单药治疗HBeAg阴性患者

即使按照指南的标准停药，复发率仍较高参考文献国家或地区例数药物停药标准复发定义

1年复发率（%）Liuetal.2011中国61LAM中国指南2010病毒学复发：停药后血清HBVDNA>104拷贝/mL60个月：56.1%Kimetal.2011韩国45NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA>2000IU/mL12个月：73.3%Haetal.2012中国145ADVAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA≥104

拷贝/mL60个月：65.5%Liangetal.2011中国43NAAPASL2008病毒学复发：HBVDNA>1000拷贝/mL，且至少2次间隔4周以上检查均为相同结果1年：47%Jengetal.2013台湾95ETVAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/ml，ALT升高≥2倍正常值上限1年：45.3%Setoetal.2014香港184ETVAPASL2012病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/ml1年：91.4%Chenetal.2015台湾169ETVAPASL2012病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2000IU/mL36个月：64.3%Sohnetal.2014韩国54NAAPASL2008病毒学复发：停药后HBVDNA再次出现>60IU/mL22个月：81.5%核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性专家共识.中国病毒病杂志.2014,4(4):241-9.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol.2015Apr-Jun;28(2):173-181.CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.中国HBeAg阴性患者——

按照指南标准NA停药后，随访时间延长复发率不断上升LiuF,etal.JGastroenterolHepatol.2011Mar;26(3):456-60.

HaM,etal.ArchVirol.2012Feb;157(2):285-90.61例HBeAg阴性CHB患者，接受LAM治疗至少24个月，维持HBVDNA不可测/ALT正常超过18个月，长期随访。停药后随访时间（月）停药后累积复发率（%）CHB患者接受LAM治疗病毒学复发定义为HBVDNA>104cps/mLCHB患者接受ADV治疗145例HBeAg阴性CHB患者，接受ADV治疗至少24个月，维持HBVDNA不可测超过18个月，长期随访。病毒学复发定义为HBVDNA>104cps/mL停药后随访时间（月）60个月累积复发率56.1%60个月累积复发率65.5%停药后累积复发率（%）韩国CHB患者——

按照指南标准NA停药后复发现象非常普遍SohnHR,etal.BMCInfectDis.2014Aug13;14:439.韩国回顾性观察性研究，95例慢乙肝患者经NA（LAM、ETV、CLV）治疗，根据APASL2008指南，HBeAg阳性患者达到HBeAg清除、HBVDNA<60IU/mL，巩固治疗6个月后停药；HBeAg阴性患者HBVDNA<60IU/mL，巩固治疗12个月后停药病毒学复发：HBVDNA再次出现>60IU/mLHBeAg血清学转换Kaplan–Meier分析显示12个月和24个月的累积复发率分别为73.8%和87.1%总体基线HBeAg阳性停药后随访时间（月）停药后随访时间（月）基线HBeAg阴性停药后累积复发率（%）P=0.545停药后累积复发率（%）P=0.895停药后累积复发率（%）HBeAb阴性HBeAb阳性停药后随访时间（月）主要内容目前指南对NAs抗HBV治疗的推荐疗程停药复发的现状及相关因素停药复发率停药复发的相关因素基线治疗中停药时长期治疗的获益及停药终点的新思考影响NA停药复发的相关因素基线HBVDNAHBsAg年龄既往耐药

药物？治疗中

HBVDNA抑制时间

疗程/巩固疗程？治疗停药时HBVDNA

HBsAgHBcAg基线HBVDNA水平越低复发风险越低JengWJ,etal.Hepatology.2013Dec;58(6):1888-96.一项台湾回顾前瞻性研究，入组95例HBeAg阴性、抗HBeAg阳性ETV经治CHB患者，满足2008APASL停药标准（HBVDNA不可测，经3次、每次间隔6个月以上检测，均为HBVDNA不可测），至少随访12个月。巩固治疗定义为HBVDNA不可测至停止用药之间的疗程。临床复发根据APASL定义为血清HBV-DNA超过2,000IU/mL且血清ALT超过2ULN。停药后累积复发率（%）停药至复发的时间（d）P=0.036基线血清HBVDNA＞2X105IU/mL基线血清HBVDNA≤2X105IU/mL回归分析显示基线血清HBVDNA>2X105IU/mL是HBeAg阴性患者停药后复发的独立预测因子单因素分析OR95%CIP值2.771.106-6.9370.03多因素分析OR95%CIP值3.9341.345-11.5080.012台湾研究基线HBsAg水平越低复发风险越低CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停药后累积病毒学复发率（%）一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）P=0.014HBeAg阳性患者按照基线HBsAg分组基线HBsAg≥5000IU/mL多因素回归分析显示基线HBsAg水平是HBeAg阳性患者停药后复发的独立预测因子每增加1

logIU/LHR（95%CI）P值3.64（2.11-6.29）<0.001台湾研究基线HBsAg<5000IU/mLHBeAg阳性患者停药1年后的病毒学复发率为33.9%，3年为48.5%宿主基线年龄越小复发风险越低CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停药后累积病毒学复发率（%）一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）P<0.001HBeAg阳性患者按照入组时年龄分组≥40岁30-39岁<30岁多因素回归分析显示患者年龄是停药后复发的独立预测因子HBeAg阳性每增加1岁HR（95%CI）P值1.09（1.05-1.10）<0.001HBeAg阴性每增加1岁HR（95%CI）P值1.05（1.03-1.07）<0.001台湾研究基线病毒耐药可导致停药后复发风险升高LiangY,etal.AlimentPharmacolTher.2011Aug;34(3):344-52.84例中国CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐药，经NA治疗后达到2008APASL停药标准，HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，经过2次至少间隔6个月的检查保持不变。HBeAg阴性患者HBVDNA不可测，经过3次至少间隔6个月的检查维持不变。病毒学复发定义为HBVDNA>1000cps/mL，且至少2次间隔4周以上的检查均得出相同的结果。停药后累积病毒学复发率P<0.001LAM耐药回归分析显示病毒耐药是停药后复发的独立预测因子单因素分析OR95%CIP值3.9601.959–8.006<0.001多因素分析OR95%CIP值3.6501.781–7.482<0.001随访时间（月）初治中国研究基线联合预测——

宿主年龄与基线HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停药后累积病毒学复发率（%）一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）P<0.001HBeAg阳性患者：年龄联合基线HBsAg台湾研究年龄≥40岁且基线HBsAg<5000IU/mL年龄<40岁且基线HBsAg<5000IU/mL年龄<40岁且基线HBsAg≥5000IU/mL年龄≥40岁且基线HBsAg≥5000IU/mL基线抗HBV药物对复发的影响尚有争议：

有显著差异？JengWJ,etal.Hepatology.2013Dec;58(6):1888-96.一项台湾回顾前瞻性研究，入组95例HBeAg阴性、抗HBeAg阳性ETV经治CHB患者，满足2008APASL停药标准（HBVDNA不可测，经3次、每次间隔6个月以上检测，均为HBVDNA不可测），至少随访12个月，ETV组疗程均值为721天（24个月）。另有22例LAM和30例LdT经治HBeAg阴性CHB患者满足APASL2008停药标准，且随访至少1年。巩固治疗定义为HBVDNA不可测至停止用药之间的疗程。临床复发根据APASL定义为血清HBV-DNA超过2,000IU/mL且血清ALT超过2ULN。停药后累积复发率（%）P=0.027LAM/LdTETV停药至复发的时间（d）ETV停药后1年累积复发率为45.3%，显著低于LAM/LdT组；其中ETV组多数(74.4%)复发出现在随访6个月之后。台湾研究HBeAg阴性患者基线抗HBV药物对复发的影响尚有争议：

没有差异？KimYJ,etal.ClinMolHepatol.2013Sep;19(3):300-4.

YaoCC,etal.JGastroenterolHepatol.2015May;30(5):918-24.韩国研究HBeAg阴性患者韩国CHB患者研究，45例HBeAg阴性患者，NA治疗后按照APASL标准，达到3次间隔6个月均为HBVDNA不可测，NA停药后随访至少1年。病毒学复发定义为再次发现HBVDNA>2000IU/mL停药12个月时的复发率（%）台湾研究HBeAg阳性患者一项回顾性台湾研究，入组157例HBeAg阳性NA经治患者，经2次间隔12个月的检测，达到HBeAg清除/转换、HBVDNA不可测后停药，随访至少12个月。HBV复发的定义为连续2次间隔至少3个月的检测发现HBVDNA>2000IU/mL或HBeAg复阳。累积HBV复发率（%）ETVLAMADVP=0.31LAMETV随访时间（月）疗程中HBVDNA抑制越快复发风险越低LiangY,etal.AlimentPharmacolTher.2011Aug;34(3):344-52.84例中国CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐药，经NA治疗后达到2008APASL停药标准，HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，经过2次至少间隔6个月的检查保持不变。HBeAg阴性患者HBVDNA不可测，经过3次至少间隔6个月的检查维持不变。病毒学复发定义为HBVDNA>1000cps/mL，且至少2次间隔4周以上的检查均得出相同的结果。停药后累积病毒学复发率P=0.034治疗3个月时HBVDNA转阴治疗3个月时HBVDNA阳性回归分析显示疗程中HBVDNA抑制的时间是停药后复发的独立预测因子单因素分析OR95%CIP值1.2901.087–1.5310.004多因素分析OR95%CIP值1.2921.083–1.5420.004随访时间（月）中国研究疗程中延长巩固治疗对复发的影响尚不明确：

获益仅限于HBeAg阴性患者？SohnHR,etal.BMCInfectDis.2014Aug13;14:439.韩国回顾性观察性研究，95例慢乙肝患者经NA（LAM、ETV、CLV）治疗，根据APASL2008指南，HBeAg阳性患者达到HBeAg清除、HBVDNA<60IU/mL，巩固治疗6个月后停药；HBeAg阴性患者HBVDNA<60IU/mL，巩固治疗12个月后停药病毒学复发：HBVDNA再次出现>60IU/mLP=0.031P=0.627停药后累积复发率（%）基线HBeAg阳性NA疗程<24个月NA疗程≥24个月停药后随访时间（月）停药后累积复发率（%）停药后随访时间（月）基线HBeAg阴性NA疗程<24个月NA疗程≥24个月韩国研究疗程中延长巩固疗程对复发的影响尚不明确：

获益仅限于巩固治疗3年以上的患者？ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015May;41(9):867-76.欧美亚裔CHB患者的研究，HBeAg阳性患者35例，HBeAg阴性患者59例，NA治疗后达到HBeAg清除且HBVDNA不可测（<200IU/mL），NA停药后随访至少1年。病毒学持续复发定义为2次间隔6个月检测均发现HBVDNA>2000IU/mL基线HBeAg阳性巩固治疗时间基线HBeAg阴性P=0.001P=0.036随访时间（月）停药后累积复发率（%）基线HBeAg阳性<1年135321-3年13743≥3年8322<1年1-3年≥3年P=0.26P=0.22P=0.063停药后累积复发率（%）巩固治疗时间随访时间（月）<1年72211-3年19652≥3年291041<1年1-3年P=0.88≥3年欧美(80%亚裔)患者停药时残留HBVDNA水平越低复发风险越低JiangJN,etal.JClinGastroenterol.2015Apr;49(4):323-8.中国开盲的前瞻性研究，入组72例CHB患者，HBeAg阳性33例，HBeAg阴性39例，代偿期肝硬化8例。按照2008APASL标准停药。治疗药物分别为：ADV、ETV、LAM、LDT、LAM+ADV。总体复发率65.3%，HBeAg阳性患者复发率66.7%，HBeAg阴性患者复发率64.1%。病毒学复发：再次出现HBVDNA>10,000cps/mL停药后累积复发率P=0.000随访时间（月）残留HBVDNA检出率（%）P=0.001中国研究HBVDNA≥2.24拷贝/mLHBVDNA

<2.24拷贝/mL停药时HBsAg水平越低复发风险越低CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停药后累积病毒学复发率（%）一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）P<0.001HBeAg阴性患者按照停药时HBsAg分组停药时HBsAg>500IU/mL多因素回归分析显示停药时HBsAg水平是HBeAg阴性患者停药后复发的独立预测因子每增加1

logIU/LHR（95%CI）P值2.24（1.66-3.01）<0.001台湾研究停药时HBsAg<150IU/mL停药时HBsAg150-500IU/mLHBeAg阴性患者停药1年后的病毒学复发率为44.4%,3年为64.3%停药时联合预测——

宿主年龄与停药时HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）停药时HBsAg<500IU/mL，且年龄<55岁台湾研究停药时HBsAg<500IU/mL，且年龄≥55岁停药时HBsAg≥500IU/mLP<0.001HBeAg阴性患者：年龄联合停药时HBsAg停药后累积病毒学复发率（%）停药时联合预测——

病毒HBsAg和HBcAg水平HBsAgHBcAg分值<1.9logIU/mL<3.0logU/mL01.9-2.8logIU/mL3.0-3.9logU/mL1≥2.9logIU/mL≥4.0logU/mL2MatsumotoA,etal.HepatolRes.2012Feb;42(2):139-49.日本研究回顾性研究，入组126例NA停药患者，其中基线HBeAg阳性64例，成功停药的标准定义为ALT<30IU/mL、HBVDNA<4.0logcps/mL。乙肝复发定义为ALT最大值超过79IU/mL或HBVDNA最大值超过5.7logcps/mLP<0.001未复发比例停药后的随访时间（月）评分=0评分=1-2评分=3-4NA停药时的综合评分NA停药后的复发因素有待更深入探索目前关于NA疗程和停药的标准尚未完善随着HBV相关标志物的研究不断深入多因素联合预测方式可能更有助于作出准确的评估主要内容目前指南对NAs抗HBV治疗的推荐疗程停药复发的现状及相关因素停药复发率停药复发的相关因素基线治疗中停药时长期治疗的获益及停药终点的新思考重新审视NAs抗HBV治疗的“终点”BlockandGish,etal.AVR2013.自然痊愈未经治疗，自发清除HBsAg，且血清HBVDNA不可测完全治愈CHB患者通过治疗完全清除HBV感染，肝病相关死亡风险与同龄未感染HBV者相似功能性治愈期望寿命与HBV感染完全抑制、无需治疗者相似表观病毒学治愈停药后实现HBV病毒水平和抗原血症持久抑制，ALT和其他实验室指标复常临床仅有极少部分患者可能实现通过NA长期持续治疗很有可能实现NAs长期治疗以追求“功能性治愈”和“表观病毒学治愈”NAs无法彻底清除HBV决定了NAs长期治疗的必要性NAs长期治疗才能持久抑制HBV，降低疾病进展风险，改善预后

HBeAg阳性患者在达到HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测、ALT复常后，优选方案为继续巩固治疗3年

HBeAg阴性患者在达到HBsAg血清学转换或清除后，至少继续巩固治疗12个月NAs长期治疗

——实现HBVDNA的持久抑制n=140/204*55/94†

78/9379/8867/7263/66ChangTT,etal.21stAPASL2011;PosterPP05-65.ETV-022*所有进入3期试验ETV-022研究的亚洲患者中，治疗第一年69%达到HBVDNA<300copies/mL.†所有进入长期队列的亚洲患者，治疗第一年59%达到HBVDNA<300copies/mL.CHB患者经ETV长期治疗可获得显著的组织学改善ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52(3):886-93.长期NA治疗可以使肝脏组织学评分进一步显著降低，逆转肝硬化/纤维化中位6年基线48周患者人数Ishak纤维化评分中位6年基线48周ETV治疗CHB患者至少3年，肝活检评估肝脏组织学获益情况，其中57例有充分的组织学样本NAs长期治疗

——显著降