肿瘤相关信号转导通路

JAK/STAT信号通路

叶蕴瑶

肿瘤相关信号转导通路第1页（一）信号转导概述信号转导就是各类信号包含分子信号或外源刺激信号等经过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引发核内靶基因表示改变过程。细胞信号转导过程发生障碍或异常，必定会造成细胞生长﹑增殖﹑分化﹑代谢﹑调亡等一系列生物学异常，从而引发各种疾病甚至肿瘤发生。伴随肿瘤分子生物学进展，对肿瘤分子水平认识逐步深入，细胞内信号转导已成为普遍关注生物学问题。肿瘤相关信号转导通路第2页（二）JAK/STAT通路介绍Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活剂（STAT）通路是细胞质内酪氨酸蛋白激酶（TPK）活化信号通路。酪氨酸蛋白激酶（TPK）

受体型TPK(胞膜)---表皮生长因子（EGF）受体..

催化型受体

非受体型TPK(胞浆)---JAK…

与非催化型受体偶联发挥作用

肿瘤相关信号转导通路第3页膜受体------单个跨膜α螺旋受体分为两大类：TPK型受体（催化型受体）非TPK型受体（非催化型受体）结构单个跨膜α螺旋受体①胞外区②跨膜区③胞内区特征受体本身含有TPK活性受体本身不含有TPK活性配体胰岛素生长因子…激素大部分细胞因子部分生长因子…转导机制配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后本身具备(TPK)活性造成受体本身磷酸化，又可催化底物蛋白特定酪氨酸残基磷酸化,进而发生对应生物学效应。配体与受体结合后使受体二聚化而激活，与酪氨酸蛋白激酶偶联表现酶活性（如JAK），其信号路径为JAK－STAT进而引发细胞信号转导级联反应肿瘤相关信号转导通路第4页肿瘤相关信号转导通路第5页非酪氨酸蛋白激酶受体型肿瘤相关信号转导通路第6页1.Jak蛋白酪氨酸激酶

Jak蛋白酪氨酸激酶家族是仅次于Src和Tec第三大NM-PTK家族,共包含4个组员:Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2,它们大小各异,分子量在120kD～140kD之间。Jak家族分子在结构上可分为两大部分:

C端是两个紧密连接酪氨酸激酶活性样结构域,其中最靠近C端一个是Jak激酶催化活性区;而位于其N端另一个激酶样结构域不含有酪氨酸激酶活性,当前认为它可能在Jak激酶与其它信号蛋白分子结合中起一定作用。肿瘤相关信号转导通路第7页2STATSTAT家族包含7个结构和功效相关蛋白STAT1﹑STAT2﹑STAT3﹑STAT4﹑STAT5a和STAT5b及STAT6。哺乳动物STAT1--STAT6分子大小由734-851个氨基酸不等。在结构上可分为以下几个功效区段:①N端保守序列②中部DNA结合区③类SH3样结构域④SH2结构域⑤C端转录激活区。其中最保守也是对其功效最主要区段即是SH2结构域。这个关键序列中Arg(R)残基可直接结合另一分子上磷酸酪氨酸残基从而介导两个分子之间连接。SH2结构域C端存在有一个位置保守Tyr残基,它可在上级信号蛋白分子作用下发生磷酸化反应。肿瘤相关信号转导通路第8页

3.JAKs-STAT

各种调控造血和免疫反应细胞因子如干扰素（IFN）家族IFN-α、IFN-β、IFN-γ，白介素（IL）-10、IL-19、IL-20、IL-22，gp130家族IL-6、OSM、LIF、CT-1，γC家族IL-2、IL-9和单链家族Epo、GH、PRL等同其对应受体结合后产生效应。肿瘤相关信号转导通路第9页4JAKSTAT通路配体与受体结合后，受体细胞膜内结构域构象发生改变，使其能够活化受体相关JAK激酶家族组员。活化后JAK，反过来介导受体特异位点酪氨酸残基磷酸化，并作为STAT分子及其它信号分子锚着位点。募集到受体STAT蛋白一旦酪氨酸残基位点被JAK激酶磷酸化而活化，活化STAT从受体解离，二聚化并转位到细胞核，在细胞核内同γ活化位点(GAS)家族增强子结合，调控基因转录。肿瘤相关信号转导通路第10页JAKSTAT通路传导过程①配体与受体结合造成受体二聚化②二聚化受体激活JAK③JAK将STAT磷酸化④STAT形成二聚体，暴露出入核信号⑤STAT进入核内，调整基因表示肿瘤相关信号转导通路第11页JAKs-STAT路径小结SignalTransductionPathway配体非催化性受体JAKsSTAT基因转录肿瘤相关信号转导通路第12页肿瘤相关信号转导通路第13页

肿瘤相关信号转导通路第14页5JAKSTAT与白血病关系细胞因子与其受体结合,致与受体胞浆相结合JAK活化,活化JAK选择性激活STAT,使其磷酸化。STAT转人核内开启对应基因转录,从而表示细胞因子功效。细胞因子激活JAK/STAT作用经常是一过性,但在白血病细胞中却有JAK/STAT连续活化。肿瘤相关信号转导通路第15页6白血病中活化STAT蛋白白血病活化STATHTLV-1依赖白血病STAT3STAT5红白血病STAT1STAT5急性淋巴细胞白血病STAT1STAT5慢性淋巴细胞白血病STAT1STAT3急性骨髓白血病STAT1STAT3STAT5慢性骨髓白血病STAT5巨核细胞白血病STAT5肿瘤相关信号转导通路第16页7对白血病治疗启示既然白血病发生与JAK/STAT活化联络亲密,那么能够考虑用JAK或STAT抑制剂来治疗白血病。AG-490是Jak2﹑Jak3﹑STATs抑制剂，在Jak2活化pre-βAll或Stat3活化寰样肉芽肿（MF）中,均可诱导凋亡。试验证实，Jak3特异抑制剂WHI-PI31可诱导Jak3活化白血病细胞株NALM-6发生凋亡,并抑制Jak3活化细胞株DAUDI、RAMOS、LCI19、NALM-6、MOLT-3、HL-60增殖。肿瘤相关信号转导通路第17页内容总结JAK/STAT简明介绍，分述其结构，功效。

JAK/STAT通路

JAK/STAT与白血病关系

JAK/STAT对白血病治疗启示肿瘤相关信号转导通路第18页参考文件1宋伦综述,沈倍奋审阅(军事医学科学院基础医学研究所,北京100850)《Jak/STAT信号转导路径研究新进展》2霍艳红（解放军军事医学科学院放射医学研究所）《肿瘤相关信号转导通路》3李清刚（中山医科大学从属第一医院肾科）国外医学免疫学分册年第23卷第1期《细胞因子受体介导信号传递JAK-STAT研究新进展》4李英华1综述罗建民2审校(1.哈励逊国际和平医院