探索未来新药临床试验的质量控制及实施

刘泽源，博士（后），主任药师，博士生导师，药物临床试验机构副主任，现任全军药学专业委员会临床药理专业委员会副主任委员、中国药理学会临床药理专业委员会副主任委员。个人简介探索未来新药临床试验的质量控制及实施军事医学科学院附属医院

（中国人民解放军第三零七医院）（国家十一五军特药及抗肿瘤药物GCP平台）（2008ZX09312-020、2010ZXJ00X-004）刘泽源声明

本文系作者对GCP的实践与理解，如有不妥之处，请大家谅解。新药的诞生过程发现研究GLPGCPGMPGSPGoodClinicalPractice

临床研究

筛选

候选化合物

药理学研究

药效学GoodLaboratoryPractice

非临床研究GoodManufactoryPractice

生产GoodsupplyPractice

流通内容提纲基本概念与定义质量保障体系的构建常见问题内容提纲基本概念与定义质量保障体系的构建常见问题基本概念与定义GoodClinicalTrialPractice药物临床试验质量管理规范（2003）

质量标准基本概念与定义ICH-GCPGuidelineforGoodClinicalPracticeE6(R1)好质量是做出来的，不是检查出来的！基本概念与定义质量保障（QA）[ICH-E6(R1)-1.46]Allthoseplannedandsystematicactionthatareestablishedtoensurethatthetrialisperformedandthedataaregenerated,documented(recorded),andreportedincompliancewithGoodClinicalPractice(GCP)andtheapplicableregulatoryrequirement(s).为保证试验的进行和数据产生、记录以及报告都符合临床试验管理规范（GCP）和适用管理要求所建立的有计划的系统活动。基本概念与定义质量控制（QC）[ICH-E6(R1)-1.47]Theoperationaltechniquesandactivitiesundertakenwithinthequalityassurancesystemtoverifythattherequirementsforqualityofthetrial-relatedactivitieshavebeenfulfilled.在质量保证系统内所采取的操作技术和活动，以查证与试验有关的活动都符合质量要求。临床试验质量内涵临床试验质量保护受试者的安全权益保证试验数据的质量科学性可靠性准确性完整性知情权自愿参与权自愿退出权隐私权及时救治权赔偿内容提纲基本概念与定义质量保障体系的构建常见问题人员组成标准操作规程的制定质量保障的运行质量保障的构建因素质量保证体系QualityAssuranceSystem质量

QC

监查monitor

稽查audit

检查inspection记录SOPs监查员稽查员SFDA/PDA检查员申办者研究者质量保证体系QualityAssuranceSystem做核实纠错检查质量控制－各主要阶段批准实施记录数据处理总结报告准备相关法规中的要求GCP2003－第十一章质量保证第六十一条申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。第六十二条临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。第六十三条药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。第六十四条药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件(包括病历)均应接受药品监督管理部门的视察。

相关法规中的要求GCP2003-第十二章多中心试验第六十六条多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点：

（一）试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行；

（二）在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议；

（三）各中心同期进行临床试验；

（四）各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求；

（五）保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏；

相关法规中的要求（六）根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；（七）建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行；（八）数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序；（九）保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。相关法规中的要求第六十七条多中心试验应当根据参加试验的中心数目和试验的要求，以及对试验用药品的了解程度建立管理系统，协调研究者负责整个试验的实施。

相关法规中的要求质量控制的具体实施质量控制的人员角色角色表研究者机构研究医生研究人员申办者/CRO申办方监察员其他第三方稽查员数据管理员伦理委员会药监部门临床试验质量

监督管理部门研究者

药师

护士技师

临床协调员

数据管理员

监查员

稽查员申办者

伦理委员会

受试者质量控制的人员角色各角色的主要职责－研究者GCP2003版－第五章第二十七条研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。第二十八条研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。

ICH－GCP研究者4.9记录与报告4.9.1研究者应当保证给申办者的CRF和所有需要的报告中的数据的准确性、完整性、易辨认和及时性。4.9.2CRF中来自源文件的数据应当与源文件一致，如有不一致应作出解释。各角色的主要职责－研究者研究医生知情同意－交谈和签署筛选（检查）开药随访评价

…严格执行方案、SOPs各角色的主要职责－研究者研究护士抽血、送标本收取检查单发药联系填表

…各角色的主要职责－研究者研究药师药物管理（接收、登记、保管、回收）接收发药信息与处方确认随机号与发药

…各角色的主要职责－研究者研究协调员协助随访信息与数据收集填写CRF核对

…各角色的主要职责－研究者质控员（机构/科室PI委派）核对核查纠错记录

…关键：建立GCP质控的内部纠错机制！各角色的主要职责－研究者-32-

项目组质控（由项目主要研究者指定项目质控）

专业组质控（各专业组负责人指定的专人担任）机构质控（机构专职质控）

制定相应的SOP，做到了质控有专人、有制度、

有落实、

切实保证临床试验完成质量。机构质控体系临床试验方案的讨论与培训临床试验中受试者的入选\筛选的把握观察指标的记录和CRF表填写的检查临床试验进度及协调研究各方反馈、整改和上下沟通对临床试验项目组的要求机构内部质控的层级与要点！了解临床试验的总体进展抽查受试者的入选\筛选情况抽查观察指标的记录等掌握严重不良事件发生的全部情况反馈、整改和上下沟通对临床专业负责人/专业质控员的要求机构内部质控的层级与要点！详细登记每个临床试验项目信息抽查受试者的入选\筛选情况抽查观察指标的记录等核查严重不良事件的全部情况反馈、整改和上下沟通对机构办专职质控员的要求机构内部质控的层级与要点！

机构内负责制

试验机构

专业机构

项目机构

全过程质量控制

试验开始前

试验进行中

试验结束后

目的--确保临床试验的质量质量控制GCP2003-第六章第三十九条申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。外部质控与质保！各角色的主要职责－申办者ICH-GCP5申办者5.1质量保证和质量控制5.1.1申办者负责按照书面SOP执行和维持质量保证和质量控制系统，保证试验的实施和数据的产生、记录和报告遵循试验方案/GCP以及适用的管理要求。5.1.2申办者有责任保护各有关方面的协议，保证申办者方以监察和稽查为目的直接访问各有关试验单位、源数据/文件、报告，以及保证国内外管理当局的视察。各角色的主要职责－申办者5.1.3在数据处理的每一阶段都应当有质量控制，以保证所有的数据是可靠的并已经得到正确处理。5.1.4申办者和研究者/研究机构以及参与临床试验的其他方应当订立书面协议；协议可以是方案的一部分，也可以是单独的协议。

各角色的主要职责－申办者CRO

申办者可以将与试验有关的责任和任务部分或全部转移给一个CRO，但是试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。

CRO应当建立质量保证和质量控制。各角色的主要职责－申办者GCP2003-第六章第四十七条监查员应遵循标准操作规程，督促临床试验的进行，以保证临床试验按方案执行。具体内容包括：

（一）在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与培训情况，实验室设备齐全、运转良好，具备各种与试验有关的检查条件，估计有足够数量的受试者，参与研究人员熟悉试验方案中的要求；

（二）在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解受试者的入选率及试验的进展状况，确认入选的受试者合格；

各角色的主要职责－申办者（三）确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明；（四）确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；（五）核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录;各角色的主要职责－申办者（六）协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果；（七）应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正；（八）每次访视后作一书面报告递送申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等。各角色的主要职责－申办者第七章监查员的职责第四十五条监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。各角色的主要职责－申办者ICH－GCP监察（目的）受试者的权利和健康得到保护；所报告的试验数据是准确和完整的，并能从原始文件得到证实。试验的实施符合最近批准的方案，符合GCP和适用管理要求。各角色的主要职责－申办者5.19稽查作为实现质量保证的一部分，申办者委托第三方——稽查人员：（目的）独立的、与常规监察或质量控制分开的申办者的稽查，其目的应当是评价试验的实施和对试验方案、SOP、GCP和适用管理要求的依从性。各角色的主要职责－第三方数据管理员数据双份录入核对答疑表…各角色的主要职责－第三方检查/视察FDA/CFDA派出检查人员各角色的主要职责－第三方ICHGCP1.6

指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。Asystematicandindependentexaminationoftrialrelatedactivitiesanddocumentstodeterminewhethertheevaluatedtrial-relatedactivitieswereconducted,andthedatawererecorded,analyzedandaccuratelyreportedaccordingtoprotocol,sponsor’sstandardoperatingprocedures(SOP’s);GoodClinicalPractice(GCP),andtheapplicableregulatoryrequirements.“稽查”的定义是对以下试验参与方履行质量标准情况的评价：申办者各分支机构研究中心或第三方操作规程

探询各个试验参与方履行质量标准和标准操作规程的真实情况。稽查目的针对临床试验的操作部门

研究中心试验药物管理部门申办者的试验操作部门申办者内部或外部的试验支持部门研究程序针对实验室

针对研究第三方部门（存放文件的资料室等）针对合同研究组织任何针对试验真实完整性的置疑稽查的类型

选定被稽查的部门了解当前临床研究的目标（譬如：产品投资线）了解“新”的医学策略和操作程序选定新的或正在进行的试验操作部门高风险业务负责向法规部门递交文件的部门稽查的计划和实施稽查准备（确定稽查计划）与相关的内部客户联系要求反馈在质量保障组织的网站上张贴稽查计划定期回顾、调整稽查计划预先通知被稽查者

按照标准操作规程进行稽查准备稽查的计划和实施根据一定时期试验项目的数量、试验单位数量、稽查人员的数量试验单位在以往的稽查中发现的问题比较多，可能会增加对该试验单位的稽查一般可为一个中心，1-2次，根据中心试验质量和某临床试验难易而定稽查实施一般选在项目开始时、完成受试者入选20％或50％的时候（即前期稽查），也可选在项目完成准备递交资料时进行（即后期稽查）稽查的次数和时间是稽查者纂写的对稽查结果的书面评估报告着重于记录稽查中发现的问题和/或现象，并按严重程度罗列陈述作出具有权威性的结论性总结提出整改建议就稽查中发现的问题作出阶段性的趋向性分析确保针对在稽查中发现的不足而制定的整改措施的有效落实稽查报告临床试验是如何操作的？

是否按照试验方案的要求实施临床试验的？

主要研究者是否有效、适当地监控试验的进行？

申办者的研究操作职能是如何组织、实施的？

试验的质量如何：研究相关人员、研究中心、和数据

试验中是否贯彻了当地法规和标准操作规程的要求？

研究中心誊抄在病例报告表上的数据是否与原始资料一致？

总体的试验质量（发现问题的症结所在）稽查员想要探询的是什么？研究文档是否存在？是否有序存放？是否可自释？（是否可从研究文档中重塑试验数据？）

检查监查报告

试图发现质量趋势，和程序制定上的问题

对已经发现的问题给予解决措施上的咨询稽查员想要探询的是什么？您现在需要开始做的是......有序进行临床试验，并检查－所有重要的法规文件均已有序收集并存档所有的原始资料均记录完整所有的病例报告表和相关问询单均记录完整所有已签署的知情同意书均已收集并存档所有在监查中发现的问题均已妥善解决试验相关文件和记录均已保存或存档，并可以快速抽调出来内容提纲基本概念与定义质量保障的构建常见问