精神分裂症病因学新进展

精神分裂症病因学进展提纲对精神分裂症病因学探索的历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发2精神分裂症研究历史100年Kraepelin提出“早发性痴呆〞“多巴胺假说〞Bleuler首次提出精神分裂症的名词“谷氨酸假说〞“神经发育性疾病〞Stefan,Murray1997

灰质体积减小

脑室体积增大Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).3精神分裂症名词的由来精神分裂症被命名于1908年4月24日由Bleuler医生在为德国精神病学协会的一次报告中正式提出，以替代之前的早发性痴呆Bleule认为，该病既非一种痴呆，也并不一定是“早发〞，因此他用希腊语schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、精神、心灵)的结合，表达心理功能的断裂或分裂，而更准确地描述该病病症该阶段将精神分裂症定义为功能疾病4对病因学艰难的探索临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研究进展缓慢精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，没有公认的一致结果Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).5病因学研究的主要方向6近年来的新突破神经生化假说尤其DA假说仍然是解释精神分裂症发病的主流学说MRI、PET、MEG、EEG等研究方法广泛应用，转化研究(translationalresearch)为精神分裂症的诊断和治疗提供了新思路神经发育假说的开展，有望成为对病程进展的主流解释7提纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说进展神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发89脑内多巴胺能神经元通路黑质纹状体通路结节漏斗通路(抑制催乳素分泌)中脑皮质通路减低：阴性病症认知损害亢进:阳性病症中脑边缘通路AdaptedfromInoueandNakata.2001因此，控制精神分裂症的所有病症，不能单纯的增加或是减少DA的含量，而是针对不同区域进行调节9多巴胺假说：第一版20世纪50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下试验发现抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢利血平可以抑制多巴胺的再摄取促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板行为等类精神分裂症病症CarlssonA,LindqvistM.Effectofchlorpromazineorhaloperidolontheformationof3-methoxytyramineandnormetanephrineinmousebrain.ActaPharmacolToxicol(Copenh).1963;20:140–14420世纪70年代形成第一版多巴胺假说：抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的10多巴胺假说第一版的缺陷未区分精神分裂症复杂病症的不同维度，如阳性病症、阴性病症，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性病症尚可奏效，然而对阴性病症的解释就差强人意由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对疾病的影响缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真实表现O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200911多巴胺假说：第二版20世纪90年代Davis发表重要文章，重建多巴胺假说最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症所有病症进展为不同部位多巴胺代谢解释不同病症DavisKL,KahnRS,KoG,DavidsonM.Dopamineinschizophrenia:areviewandreconceptualization.AmJPsychiatry.1991;148:1474–148612多巴胺假说第二版的缺陷该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶皮层多巴胺水平降低的直接证据简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴胺水平复杂当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精神分裂症的前驱病症，无法解释多巴胺能的异常是如何出现的O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200913第二版后，新证据不断涌现1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200914多巴胺理论：第三版2009年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常，导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能的异常猜测多巴胺调节功能异常的机制可能是反响的失衡，引起了精神分裂症样病症认为多巴胺理论主要是解释精神病症，而不是精神分裂症，后者尚需要其他理论解释O.D.Howes&S.KapurTheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaySchizophreniaBulletinvol.35no.3pp.549–562,200915多巴胺理论第三版的特点结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能神经元强调5-HT等其他递质与多巴胺的相互作用再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的165-HT和DA平衡拮抗理论MeltzerHY等提出5-HT2/D2拮抗假说前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精神分裂症的阴性病症和认知病症阻滞5-HT2A同样可以改善阴性病症说明D2与5-HT受体可能存在相互作用5-HT能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态，从而缓解抗精神病药诱导的EPSHoracekJ,Bubenikova-ValesovaV,KopecekM,etal.Mechanismofactionofatypicalantipsychoticdrugsandtheneurobiologyofschizophrenia.CNSDrugs.2006;20(5):389-409.17DA与5-HT系统的交互影响产生阳性症状产生阴性症状平衡的锥体外系统18PET研究多巴胺水平对功能的影响OkuboY,SuharaT,SuzukiK,etal.DecreasedprefrontaldopamineD1receptorsinschizophreniarevealedbyPET.Nature.1997;385:634–636未治疗精神分裂症患者脑部PET扫描，以11C-FLB标记D2R分布，红色表示多巴胺水平高，蓝色表示低纹状体D2R增高与阳性病症有关19多巴胺假说对复发机制的研究高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原因之一，这也已成为全球公共卫生难题在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多巴胺理论亦进行了解释20多巴胺受体随社会压力增大而上调37例正常志愿者以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)反映社会压力可见多巴胺受体随RLCQ评分增高而上调，5-HT受体随评分增高而下调Therelationshipsbetweendailylifeeventsandtheavailabilitiesofserotonintransportersanddopaminetransportersinhealthyvolunteers—Adual-isotopeSPECTstudy21环境压力作用下复发可能的机制探讨社会压力环境

遗传背景

DA,5-HT受体数量

DA/5HT受体比例药物剂量相对不足引起复发22目前的多巴胺假说特点是强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分裂症发病的综合作用TheDopamineHypothesisofSchizophrenia:VersionIII—TheFinalCommonPathwaypsychosispsychosis23提纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发24Nature：精神分裂症是一种神经发育性疾病ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).精神分裂症神经发育假说遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异常联系幼年期尚不出现精神病症，仅表现为记忆力下降等认知症状；青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样病症。随着疾病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环25

JohnCsernansky.May,2002,China

-6-4-202

46810诊断时间(年)阳性症状阴性症状认知缺陷症状严重度神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释从精神分裂症病症变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作的波动状态，但屡次复发后病症趋向于逐渐加重这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合26目前已经发现的证据DeLisi,199750FESZ

20NC5年全脑体积减少侧脑室增大Rapoport,

1997,199915COS

34NC3年灰质减少

侧脑室增大Davis,199822KraepelinianSZ

31non-Kraepelinian5年侧脑室增大Gur,199820FE,20chronicSZ

17NC2年前额叶体积减少Mathalon,200124SZ

25NC4年额颞叶皮质减少

脑室体积增加Lieberman,200151FESZ

13NC18个月疗效不佳的患者脑室体积增大全脑和灰质体积减小Cahn,200234FESZ

36NC1年侧脑室增大Ho,200373recentonsetSZ

23NC3年前额叶白质减少

皮层沟回脑脊液增加COS=儿童期发病的精神分裂症;CSF=脑脊液;FE=首次发作;FL=前额叶;NC=正常对照者;SZ=精神分裂症27研究显示，精神分裂症患者较健康人脑萎缩明显，与病程呈正相关侧脑室前角的扩大、颞叶及边缘系统结构存在萎缩且体积减少约8％精神分裂症阳性病症组的病人有白质萎缩或皮层下结构萎缩；而阴性病症为主的精神分裂症病人不仅有上述结构异常，同时有皮层萎缩，且皮层萎缩可能是继发性的提示阴性病症为主患者预后更差LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

影像学的研究：大脑灰质进行性减少28影像学的研究：大脑灰质进行性减少LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

发生于精神分裂症患者早期和晚期的灰质缺失早期缺失5年后〔相同的受试者〕29首发精神分裂症的脑体积变化:

一个为期1年的随访研究首发精神分裂症患者(n=34)

匹配的健康对照者(n=36)

在研究入组时点和随访1年时进行MRI测量治疗2年时进行疗效评估全脑体积和大脑灰质体积显著减小，与健康对照组比较，患者组的侧脑室体积显著增大AdaptedfromCahnWetal.ArchGenPsychiatry.2002;59:1002-1010.30-5.05-6.52-6.00-5.05-7.60-6.00-7.00Talairachcoordinate(中轴):z=3基线精神分裂症组在基线和5年随访时的

灰质密度低于健康对照组vanHarenNEMetal.Neuropsychopharmacology.2007Feb28;[Epubaheadofprint]随访Talairachcoordinate(中轴):z=331提纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发32多种学说共同解释精神分裂症全貌33精神分裂症病因学进展对治疗的需求34非典型抗精神分裂症药物对中脑边缘系统D2受体强效拮抗作用1.FardeJClinPsychopharmacol1995,15:195-235.2.NorstromeBioPsychiatry1993,33:227-35.

非典型抗精神病药物D2受体结合率与药物治疗窗65~80％35利培酮5-HT2A／D2平衡拮抗阻滞前额叶皮层5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性病症、认知损害病症和抑郁病症阻滞中脑边缘DA受体改善阳性病症，但此DA通路缺乏5-HT投射，故SDA类不能抑制该部位拮抗的DA功能阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPSKaplanandSadock’sSynopsisofPsychiatry36针对进展性脑组织缺失的特点

应采取的治疗策略ParikhV,etal.SchizophrRes.2003;60:117-123.是否可以逆转疾病进程？受损神经元得到修复？是否可以延缓神经衰退？复发是导致神经衰退的主要因素，是否可以预防复发？37抗精神病药促进神经修复的动物研究第一代抗精神病药几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经修复没有作用实际上发现氟哌啶醇具有神经毒性：诱导神经元凋亡HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry38第二代抗精神病药

与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药(除了氯氮平)均报道可以刺激大鼠的神经元再生利培酮帕立哌酮奥氮平喹硫平氯氮平阿立哌唑：没有研究齐拉西酮：没有研究

NasrallahHA,2008

嗅神经上皮细胞数据抗精神病药促进神经修复的动物研究HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry39抗精神病药神经修复的MRI人体研究第二代抗精神病药:利培酮:治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和抚慰剂(Bartzokis,2007)。作者认为利培酮可以刺激胶质细胞增生，利培酮组灰质体积均比抚慰剂大，左侧尾状核及腹膈核灰质体积↑奥氮平:防止大脑灰质体积在1-2年内的缩小，氟哌啶醇没有这样的作用(平均全脑体积缩小:-3.7ccvs.-12.8cc)奥氮平和喹硫平：可以增高首发躁狂患者的NAA↑(神经元标记)，用MR扫描技术HenryAImpairedNeuroplasticityinSchizophreniaandtheNeuro-regenerativeEffectsofAtypicalAntipsychoticsMedscapePsychiatry40长效利培酮注射剂与口服利培酮对首发精神分裂症患者髓鞘改变的作用影像证据显示，精神分裂症患者存在额叶髓鞘的衰退，说明白质体积的减少临床证据显示，尽早治疗可以增加额叶白质体积，延缓疾病的进程慢性期白质体积的减少与药物不依从有关，因此长效针剂有可能改变这一过程，进而改善额叶白质相关的认知功能KeithH.NuechterleinUCLA精神卫生中心〔2011.7〕Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul16.[Epubaheadofprint]41研究方法随机对照试验，观察6个月长效利培酮组：11人口服利培酮组：13人健康对照组：14例使用MRI的IR序列观察额叶白质体积，并采用定量评分进行研究通过反响时间测试患者的认知功能Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul16.[Epubaheadofprint]42结果：长效针剂组白质体积保持稳定随访6个月后长效针剂组额叶白质体积保持稳定口服利培酮组白质体积显著下降，具有统计学显著差异白质体积下降显示髓鞘功能的衰退Longactinginjectionversusoralrisperidoneinfirst-episodeschizophrenia:DifferentialimpactonwhitemattermyelinationtrajectorySchizophrRes.2011Jul16.[Epubahead