带状疱疹早期干预策略

带状疱疹的早期干预策略浙江大学医学院附属第一医院方红概述带状疱疹的早期干预后遗神经痛的治疗VZV暴露后的预防概述带状疱疹的早期干预后遗神经痛的治疗VZV暴露后的预防带状疱疹(HerpesZoster)

是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染引起的一种沿周围神经分布的红斑水疱伴神经痛为特征的病毒性皮肤病。水痘-带状疱疹病毒的结构带状疱疹流行病学美国发病率：3.6/1000人年，年发病人数高达100万随着年龄增长，发病人数增多，58%的病人年龄超过50岁Annalsofinternalmedicine,2011中国计划免疫.2007;4(1):38-40.带状疱疹发病率与年龄相关>50岁，带状疱疹发病率5‰60~70岁，带状疱疹发病率6~7‰>80岁，带状疱疹发病率10‰流行病学（Hope-Simpson报告）上海华山医院统计1949~1963年，15年近24万人次中初诊带状疱疹约有1200例，占0.5%。我国带状疱疹的发病率白血病儿童患病率15%，是同龄健康儿童的50~100倍骨髓移植受者，患病率20%HIV感染者，在血清转换后12年内将会有带状疱疹病毒激活。免疫缺陷患者风险增大带状疱疹发病机制A.VZV感染早期，病毒感染感觉神经节

B.VZV在神经节内潜伏

C.免疫力下降时，VZV在感觉神经节内被重新激活，沿感觉神经下行，并在皮肤复制

胸部皮区的带状疱疹被侵犯率50~56%头部区域如三叉神经和颅神经部位的被侵犯率20%再依次容易被侵犯的部位是颈神经、腰和骶神经。带状疱疹的好发部位带状疱疹临床表现前驱症状：全身不适，局部疼痛皮疹：数天至数周后出现红斑、丘疹，继而发展为成簇的水疱。皮损常发生在身体的一侧，沿某一周围神经分布区排列，一般不超过体表正中线病程：约2-3周伴随症状：神经痛、淋巴结肿大（患部附近）、发热有研究表明，与中青年患者相比较，老年人的神经痛常早于皮疹出现，神经炎症较重，而且疼痛性质多样，常伴有放射性疼痛;部分老年患者于皮损消失后可遗留顽固性神经痛，持续数月或更久。冯素英，林麟，吴勤学.302例带状疱疹的临床分析.中国麻风皮肤病杂志，2002，18(1)：30－31.

带状疱疹性疼痛皮疹出现前7~10天至皮疹出现后2~4周的疼痛皮疹消退后疼痛持续超过1或3个月以上只有疼痛没有皮疹带状疱疹疼痛的特点针刺样疼痛灼烧感感觉过敏无疹型带状疱疹症状重、体征轻阵发性加剧单侧为主带状疱疹疼痛特殊类型带状疱疹眼带状疱疹Ramsay-HuntSyndrome播散型带状疱疹顿挫型带状疱疹双侧带状疱疹无疹型带状疱疹病灶区域的烧灼疼痛感，感觉异常和局限性疼痛感，常误诊为

●心肌梗死

●胆囊胆管绞痛

●肾绞痛

●阑尾炎

●腰间盘突出症带状疱疹的误诊眼科并发症结膜炎、巩膜炎，角膜炎眼色素层炎可能会引起继发性青光眼，甚至急性视网膜坏死，视神经也会受到影响神经并发症疱疹性脑炎、脑膜炎，运动神经病和麻痹带状疱疹的并发症脑血管病变：带状疱疹的发作可能增加脑卒中风险最新英国研究证据表明，既往患有水痘的带状疱疹，发作后的几周至数月内，脑卒中的发生风险可能增加（1）。与带状疱疹发作前相比，发作后的第一个6个月内，脑卒中的发生率显著升高（第1个月高63％，第2-3个月高42％，第4-6个月高23％）。可能机制

①严重的全身性感染，炎症水平整体较高致血液更易凝固状态。

②VZV传入血管壁的神经中，有缺陷的血管可能同时发生血凝和出血。Neurology杂志一项研究揭示：18岁-40岁间曾患带状疱疹的人，日后患脑卒中的风险比正常人高74％，患心脏病的风险比正常人高50％（2）。带状疱疹的并发症1、RiskofStrokeFollowingHerpesZoster:ASelf-ControlledCase-SeriesStudy。ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedApril2,2014；2、HerpeszosterasariskfactorforstrokeandTIA。Neurology.Jan21,2014;82(3):206–212.带状疱疹后遗神经痛：特点如下带状疱疹的并发症带状疱疹后遗神经痛后遗神经痛（PHN）是带状疱疹最常见的并发症目前尚没有一个标准定义带状疱疹皮疹消退后，疼痛仍持续存在≥3个月带状疱疹皮疹消退后，疼痛仍持续存在≥1个月JInfectDis2008,197(Suppl2):S207-S215.带状疱疹后遗神经痛JPALLIATIVEMed2011,14:765-773IntJClinPract2009,63:1386–1391年龄是最重要的危险因素带状疱疹后遗神经痛BMCMedicine2010,8:37VAS疼痛评分＞3分时，将严重影响日常活动、工作、睡眠等概述带状疱疹的早期干预后遗神经痛的治疗VZV暴露后的预防带状疱疹的早期干预

抗病毒（最重要，应尽早进行）营养神经糖皮质激素（早期短程，仍有争议）免疫调节剂局部治疗：氦氖激光、红光、黑光治疗、神经根封闭等主要目的：缩短病程，预防后遗症的发生带状疱疹抗病毒治疗-国外指南JournalofClinicalVirology26(2003)277-289年龄超过50岁发病于头颈部躯体或四肢的严重疱疹免疫缺陷的患者合并严重AD、湿疹紧急适应症相对适应症50岁以下躯干或四肢的带状疱疹BritishJournalofGeneralPractice,December2012不同国家带状疱疹抗病毒治疗比例存在差异美国（71.3%）、意大利（78%）、澳大利亚（73.5%）≥50岁接受抗病毒治疗比例远远高于英国（22.5%），可能与医疗保健体系及人群管理差异有关。带状疱疹抗病毒治疗-时机成功的抗病毒治疗取决于治疗的时间和用量（1-5）最好在皮肤出现症状的48h到72h内开始治疗（早期)抗病毒药物必须能够迅速地达到起效浓度并且维持（足量）新发水疱是系统抗病毒治疗的有效指针皮疹出现超过7天后使用抗病毒治疗的意义如何，目前仍有争议，还需要进一步研究证实[1]ShafranSD,TyringSK,AshtonR,etal.Once,twice,orthreetimesdailyfamciclovircomparedwithaciclovirfortheoraltreatmentofherpeszosterinpetentadults:arandomized,multicenter,double-blindclinicaltrial.JClinVirol2004;29:248–53.[2]ShenMC,LinHH,LeeSS,etal.Double-blind,randomized,acyclovircontrolled,parallel-grouptrialcomparingthesafetyandefficacyoffamciclovirandacyclovirinpatientswithplicatedherpeszoster.[3]JohnsonRW.Herpeszosterandpostherpeticneuralgia:areviewoftheeffectsofvaccination.AgingClinExpRes2009;21:236–43.[4]SchmaderK.Herpeszosterandpostherpeticneuralgiainolderadults.ClinGeriatrMed2007;23:632.[5]WarehamD,BreuerJ.HerpesZoster.BMJ2007;334:1211–5.JMicrobiolImmunolInfect2004;37:75–81.早期足量抗病毒治疗明显缩短病程,减少辅助用药彭光玲，李惠.早期足量抗病毒治疗带状疱疹临床疗效观察.JournalofChongqingMedicalUniversity2013.Vol.38No.3）观察组：发病时间（出现皮疹）<5d，足量抗病毒治疗；对照组A：发病时间<5d，常规抗病毒治疗；对照组B：发病时间≥5d，足量抗病毒治疗。足量抗病毒治疗：口服泛昔洛韦500mg/次，3次/d，或伐昔洛韦1g/次，3次/d，或阿昔洛韦800mg/次，5次/d，疗程7d；常规剂量抗病毒治疗：口服泛昔洛韦250mg/次，3次/d，或阿昔洛韦200～400mg/次，5次/d，疗程7dp<0.01p<0.01ExpertOpin.Pharmacother.(2014)15(1):61-71足量抗病毒治疗缓解疼痛2014年最新综述报道：系统抗病毒治疗最好在72h内进行，但如果病程超过3天也可以给予，都能减少疾病进展，缓解疼痛及可能预防后遗神经痛的发生。抗病毒药物剂量：口服阿昔洛韦800mg3次/dX7d;口服伐昔洛韦1g，3次/d或泛昔洛韦500mg，3次/dX7d.足量抗病毒治疗缓解疼痛MAT分析结果表明，共692名受试者，口服阿昔洛韦组（44.1%）相比对照组（53.3%），显著减少急性期疼痛发生率。（p=0.01)早期抗病毒治疗减少后遗神经痛发生率部分研究结果显示，皮疹出现72h内给予抗病毒治疗，通过抑制病毒复制，阻止神经受损，从而减少PHN发生率。抗病毒治疗减少带状疱疹引起脑卒中风险带状疱疹发作期间接受抗病毒治疗的患者较未接受抗病毒治疗的患者脑卒中发生率更低（有显著差异）德国指南推荐的抗病毒药物德国被许可的用于带状疱疹抗病毒治疗的药物一览表抗病毒药物作用机制比较间接抑制膦甲酸钠（可耐）病毒DNA聚合酶直接抑制核苷类（阿昔洛韦等）磷酸化后依赖胸苷激酶耐药问题日趋严重ClinicalInfectiousDiseases2013;56(3):335–432013年最新研究，54名血液病合并VZV感染的患者

耐药检测数据完整的22名患者中，有6名患者发生TK相关耐药（图中黑色条带显示），耐药发生率达27%（95%CI：8%～46%）核苷类药物耐药机制ArchDermatol1989,125:1548-50.ProgressinPharmaceuticalSciences.2007;31(2):49-53ReusserP,etal.BMT96;17(5):813耐药原因主要是病毒株缺失胸苷激酶（TK）使ACV等同类药不能被磷酸化而失去抗病毒作用；免疫缺陷患者（包括艾滋病、器官移植等）体内更容易出现TK缺失；更昔洛韦的耐药与UL97andUL54基因的突变密切相联系通用名：膦甲酸钠氯化钠注射液商品名：可耐化学名：二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物英文名：FoscarnetSodiumandSodiumChlorideInjection（PFA）膦甲酸钠（可耐）简介NaONaOPCONa.6H2OOOCNa3O5P.6H2O300.04抗病毒谱广单纯疱疹病毒（HSV-1、HSV-2）水痘带状疱疹病毒（VZV）巨细胞病毒（CMV）乙型肝炎病毒（HBV）EB病毒人类疱疹病毒（HHV-6）人类自身免疫缺陷病毒（HIV）Pharmacologyandclinicaluseoffoscarnet.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)209-217研究概况：13名基础疾病为艾滋病的带状疱疹患者，均使用超过10天的阿昔洛韦无效，换用膦甲酸钠治疗。结果：77%的患者治愈。膦甲酸钠治疗艾滋病合并带状疱疹膦甲酸钠治疗艾滋病合并带状疱疹5名艾滋病合并带状疱疹的患者均表现为阿昔洛韦耐药，检测均发现TK变异使用膦甲酸钠后，4名患者治愈annalofintmed,1991;115,19-21膦甲酸钠治疗带状疱疹的临床观察中国医药指南,2010,8(9):41-43.治疗组使用可耐3.

0g/250mL，静滴，qd，连用7d。对照1组应用阿昔洛韦注射液250mg，静滴，q8h，连用7d。对照2组应用盐酸伐昔洛韦0.3g，口服，bid，连用6d。*与其他两组比较p＜0.05N=59**中国中医药咨讯,2011,3(16):77-78.治疗组使用可耐3.0g/250mL，静滴，qd，连用7d。对照组应用阿昔洛韦注射液250mg，静滴，q8h，连用7d。*与对照组组比较p＜0.05膦甲酸钠治疗带状疱疹的临床观察N=90**例数膦甲酸钠治疗带状疱疹的回顾性研究N=112（年龄在50-80岁的患者占68%）出现肌酐升高的患者共1例，肾功能不全发生率仅为0.8%关欣、张春雷等。膦甲酸钠治疗112例中老年带状疱疹疗效及安全性分析。中国皮肤性病杂志（刚接收，正排期）早期激素联合抗病毒治疗改善患者生活质量Acyclovir

withandwithout

prednisone

forthe

treatment

of

herpeszoster.A

randomized,

placebo-controlled

trial.TheNationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesCollaborativeAntiviralStudyGroup.AnnInternMed.1996Sep1;125(5):376-83研究背景：208名年龄>50岁、发疹时间<72h且为小范围的带状疱疹患者，随机分为4组，阿昔洛韦联合强的松组，阿昔洛韦联合安慰剂对照，强的松联合安慰剂对照，安慰剂对照组。用法：阿昔洛韦及其安慰剂对照800mg/次，5次/d，疗程21d；强的松及其安慰剂对照第1-7天60mg/d，第8-14天30mg/d，第15-21天15mg/d.结论：阿昔洛韦联合强的松组较安慰剂对照组，显著缩短皮疹愈合时间、急性神经炎恢复时间、睡眠及日常生活恢复时间。但在预防后遗神经痛方面无统计学意义。早期激素干预注意要点中等剂量、短疗程选择合适适用人群无严重并发症或禁忌症特殊类型带状疱疹三叉神经受累患者出血型、坏疽型、泛发型患者老年体健的带状疱疹患者强调综合治疗和个体化治疗原则Bolognia:一般短期（3周以内）系统性糖皮质激素治疗自限性及急性皮肤病非常安全加巴喷丁联合抗病毒治疗减少后遗神经痛发生率共133名患者，平均年龄64.6岁，出现皮疹时间在72h内，VAS评分在4分以上。治疗方法：伐昔洛韦1g/次，3次/d，使用7d;加巴喷丁第一次睡前服300mg。以后每天增加300mg，用量可以高达每天3600mg上述剂量需分三次服用。在第6个月，带状疱疹相关疼痛发生率仅为9.8%概述带状疱疹的早期干预后遗神经痛的治疗VZV暴露后的预防带状疱疹后遗神经痛的治疗BMCMedicine2010,8:37普通止痛药（如：非甾体类）三环类抗抑郁药（如：阿米替林）抗癫痫药（如：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林）阿片类药物（如：吗啡）局部治疗（如：利多卡因软膏）硬膜外阻滞早期抗病毒治疗缓解PHN症状及病程VZV炎症组织损伤PHN？后遗神经痛与VZV感染P=0.0121、带状疱疹患者并发PHN的，其体内可以检测到VZVDNA2、带状疱疹患者没有并发PHN的，其体内未检测到VZVDNA3、两者有显著性差异后遗神经痛与VZV感染后遗神经痛与VZV感染患者，女，61岁，“右耳痛6天，伴右耳水疱5天、口角歪斜1天”。诊断为“右耳带状疱疹”，给予“阿昔洛韦800mg5次/天”口服治疗1周。距发病3个月时，疱疹及面瘫恢复，疼痛无明显减轻。给予阿米替林治疗，患者未坚持服药，疗效不佳。

1年后，疼痛仍较剧烈。诊断为“后遗神经痛”，给予局部治疗，疼痛略有缓解。检测外周血单核细胞，测到VZVDNA，给予泛昔洛韦500mgqid治疗，1周时疼痛减轻，1个月时疼痛缓解。复测VZVDNA不能测到。嘱其泛昔洛韦750mgqd持续服