第34章 人工合成抗菌药

第34章人工合成抗菌药喹诺酮类概述：喹诺酮类药物的作用机制：抑制DNA回旋酶的A亚单位的切割及封口活性，阻碍细菌DNA合成而导致细菌死亡。共分四代，第一代以萘啶酸为代表，抗菌谱窄，仅对少数如大肠杆菌等革兰阴性杆菌有抑制作用，目前临床已淘汰；第二代以吡啶酸为代表，抗菌谱稍广，也只对革兰阴性菌有效，临床用于敏感菌所致消化道和泌尿道感染；第三代即氟喹诺酮类，具有广谱、抗菌力强、口服吸收好、不良反应少等特点，常用药物包括诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星等；第四代如克林沙星、加替沙星等是最新类，更为广谱对大多数革兰阳性菌所致疾病疗效已达到或超过青霉素类及头孢类。【体内过程】吸收：大多数药物口服吸收良好，血药浓度较高。分布：体内分布较广，在肺、扁桃体、肝、肾等组织中均可达有效浓度。穿透性好，各组织和体液中药物浓度等于或高于血药浓度。代谢与排泄：大多数药物主要以原形自肾排泄，少数在肝脏代谢经胆汁、肠道排泄。尿中药物浓度高，有利于治疗尿路感染。【抗菌作用】第三代抗菌谱广而作用强，尤其对革兰阴性菌有强大杀菌作用，如敏感菌有淋病奈瑟菌、大肠埃希菌、伤寒沙门菌、志贺菌属等；对流感嗜血杆菌、军团菌等也有肯定的抗菌活性。作用机制是通过抑制DNA回旋酶。细菌的DNA是以高度卷曲的螺旋形式存在的，此状态才能进行正常的DNA的复制、转录和重组。回旋酶受到抑制后，细菌的DNA无法保持正常形态和功能，干扰DNA的复制而起到杀菌作用。低浓度对人体组织细胞影响小。【耐药性】本类药抗菌机制特殊，耐药菌株少，与其它药之间不存在交叉耐药性。第三代因广泛应用，耐药菌株呈现增长趋势。【临床应用】第三代最为常用，可用于敏感菌所致各系统感染。因本类药渗入骨组织浓度较其他抗菌药高，故急慢性骨髓炎和化脓性关节炎可做首选；伤寒沙门菌所致伤寒也可作为首选替代氯霉素。【不良反应】第三代发生率低，且多轻微。胃肠反应：如恶心、呕吐、腹泻等。神经系统反应：以中枢兴奋多见，与药物抑制脑内抑制性递质作用有关。过敏反应：如药疹、皮肤瘙痒等，少数患者出现光过敏反应。致畸性及影响幼儿骨关节发育（第三代）：孕妇及14岁以下儿童禁用。【常用药物】诺氟沙星（氟哌酸）：广谱杀菌，在尿道、肠道及胆汁中药物浓度高，故临床用于泌尿道、肠道及胆道感染。环丙沙星（环丙氟哌酸）：在本类药物中应用最为广泛，本品穿透性能好，分布于全身各组织中，临床主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道等感染。氧氟沙星（氟嗪酸）：高效广谱抗菌药，突出特点是在脑脊液中浓度高，在尿液中浓度高于其他喹诺酮类。第2节磺胺类药基本结构：一类能干扰细菌叶酸代谢而抑制细菌生长繁殖的合成抗菌药，具对氨基苯磺酰胺的基本结构，其氨基游离才有抗菌活性，磺酰胺基上的H原子被杂环取代则脂溶性增加，活性增强、作用时间延长。分类：磺胺药分三类：治疗全身感染类，如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异恶唑(SMZ)；仅供肠道应用类，如柳氨磺吡啶；外用磺胺类，如磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺米隆（SML）。前者又分长效，如磺胺多辛，中效，如磺胺嘧啶，短效，磺胺异恶唑(SIZ)。一、治疗全身感染的磺胺药*口服吸收的磺胺药，按在体内维持有效时间长短可分为三类：（1）短效类：磺胺噻唑等；（2）中效类：SD、磺胺甲噁唑等；（3）长效类：磺胺多辛等。常用药物：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）磺胺嘧啶（SD）【体内过程】：属易吸收类磺胺药，血浆蛋白结合率低（45%）。分布广泛，易透过胎盘屏障、脑屏障，脑脊液中浓度高达血药浓度的70%，可治疗脑膜炎。肝内代谢为主，尿中浓度高，但在酸性尿中易形成结晶。【抗菌作用】：抗菌谱较广，对G+、G-菌都有较强抑制作用。对于沙眼衣原体有效，但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。【抗菌机制】：通过抑制二氢叶酸合成酶而抑制细菌生长繁殖，属于慢效抑菌药。SD化学结构与PABA相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，从而影响细菌叶酸合成。根据此机制，应用时应注意：1.SD应首剂加倍2.避免与含有PABA类药物（普鲁卡因等）合用，有坏死组织和脓液的应先清创排脓再用药；3.人体细胞不受药物影响4.单用易耐药。【耐药机制】：细菌可以通过改变代谢途径，直接利用叶酸而产生耐药，并通过质粒介导使同类药物间产生交叉耐药。【临床用途】：防治脑膜炎奈氏菌脑膜炎，常作为首选药；治疗敏感菌所致的急、慢性尿路感染等。【不良反应】：1、过敏反应：可见皮疹、发热等，一旦发现应停药，严重者宜用糖皮质激素治疗。2、造血系统反应3、肾损害：治疗中应多饮水，宜同服等量碳酸氢钠，每周查尿常规2~3次。失水、休克和老年患者及肾功能不全者，应慎用或禁用。4、其他反应：可引起恶心、呕吐、头痛、全身乏力等，驾驶员及高空作业者慎用。磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）*分布广，血浆蛋白结合率约70%，脑脊液中浓度低，不宜用于脑膜炎治疗，易致肾损害。常与TMP合用，用于敏感菌泌尿道，肠道，呼吸道感染。二、治疗肠道感染的磺胺药：柳氮磺胺吡啶（SASP）三、局部外用的磺胺药：磺胺米隆----对铜绿假单胞菌作用较强，适于烧伤和创伤感染。第3节其他合成抗菌药物一、甲氧苄啶（TMP）TMP抗菌谱与磺胺药相似，通过抑制病原体二氢叶酸还原酶干扰四氢叶酸合成。与磺胺药合用使叶酸代谢在相邻的二个环节上受阻（双重阻断作用）,故有协同作用,又称抗菌增效剂。TMP单用细菌易耐药，久用可致叶酸缺乏出现巨幼红细胞性贫血，且有致畸作用。其所致的巨幼红细胞性贫血可用甲酰四氢叶酸钙治疗。第4节硝基呋喃类呋喃妥因（呋喃旦啶