KLF4的表达调控机制及功能研究

胃肠消化道及膀胱癌中表达下调活化细胞周期抑制因子p21、p27

抑制细胞周期促进因子CyclinB1、CyclinD1在结肠癌细胞及膀胱癌细胞系中，外源性KLF4表达可抑制DNA的合成及细胞的生长

Two-facedKLF4在乳腺癌、口腔癌中表达明显上调使永生化细胞RK3E发生恶性转化能抑制p53的转录表达而协同RasV12转化细胞协同其它三个转录因子，使小鼠成纤维细胞转化成诱导性多能干细胞转移相关基因分化相关基因KLF4在食管癌中表达下调，调控多个分化相关基因的表达分化相关基因Luoetal.Oncogene.2004

KLF4在DNA损伤中的表达调控机制及功能

miR-10b通过调控KLF4而影响肿瘤细胞转移

PPARγ调控KLF4的表达

KLF4在DNA损伤中的表达调控机制及功能

miR-10b通过调控KLF4而影响肿瘤细胞转移

PPARγ调控KLF4的表达KLF4表达水平与DNA损伤程度负相关

CKLF4表达与DNA损伤程度呈明显的负相关

在轻度可修复的DNA损伤时，KLF4表达显著上升在重度不可修复的DNA损伤时，KLF4表达明显下调KLF4可能在DNA损伤时，细胞“生死”抉择中担任重要的角色5μM阿霉素处理不影响KLF4蛋白稳定性

5μM阿霉素引起KLF4mRNA表达水平下调5µM阿霉素上调KLF4启动子报告基因的表达

5µM阿霉素降低KLF4mRNA稳定性

5

µM阿霉素通过3’UTR调控KLF4mRNA稳定性

KLF4mRNA3’UTR上有HuR结合位点

mRNA的稳定性是由一系列的RNA结合蛋白来调控的HuR是一种调节mRNA稳定性的RNA结合蛋白,它可以通过结合在mRNA的3’UTR起到稳定mRNA的作用

HuR可与KLF4mRNA相互作用

HuR促进KLF4mRNA的稳定性

HuR介导了5µM阿霉素所引起的KLF4mRNA稳定性降低人为改变KLF4的表达：阻止严重DNA损伤后KLF4表达的下调抑制温和DNA损伤时KLF4的上调KLF4在细胞DNA损伤反应中的作用阻止严重DNA损伤时KLF4表达的下调能抑制p53介导的细胞凋亡

DNA损伤后KLF4表达水平的下调可能有助于p53优先激活Ｂax而抑制其对p21的激活5µM阿霉素处理后，p53对Bax激活明显增加，但p21却没有被激活；而KLF4过表达后，Bax的激活明显减少，同时p21基因激活却明显增加。其他

p53靶基因没有明显变化H1299CellsKLF4能够抑制p53引起的凋亡抑制温和DNA损伤时KLF4的诱导能促使细胞从周期阻滞走向凋亡

KLF4在DNA损伤时P53介导细胞“生死”抉择中担任重要的角色

Zhouetal.CancerResearch,2009

KLF4在DNA损伤中的表达调控机制及功能

miR-10b通过调控KLF4而影响肿瘤细胞转移

PPARγ调控KLF4的表达KLF4可能是miR-10b的靶基因miR-10b抑制KLF4转录水平miR-10b降低KLF4蛋白水平miR-10b促进食管癌细胞的运动和侵袭能力KLF4是miR-10b的功能性的靶基因恢复KLF4的表达能够部分抑制miR-10b促进的运动侵袭能力miR-10b在食管癌中表达上调但未发现其与淋巴结转移相关Tianetal.JBiolChem.2010

KLF4在DNA损伤中的表达调控机制及功能

miR-10b通过调控KLF4而影响肿瘤细胞转移

PPARγ调控KLF4的表达PPARγPPARγRXRαCo-RepCo-ActCo-RepLLAnti-proliferationInduceapoptosisInducedifferentiationInhibitangiogenesisAnti-neoplasticeffects:PPARs,peroxisome

proliferator-activatedreceptors过氧化物酶体激活物增殖受体TGZ诱导HCT116细胞系中KLF4表达水平的增加

TGZ对KLF4诱导具有PPARγ依赖性TGZ直接诱导KLF4的表达

TGZ不影响KLF4mRNA的稳定

KLF4启动子区有一个PPAR反应元件(PPRE)

PPARγ与KLF4启动子区上的PPRE特异性相结合

PPARγ可以通过