安达芬治疗手足口病的临床应用

重组人干扰素α2b（注射液）——治疗手足口病的临床应用1

一手足口病基本概述干扰素α及其药理作用三干扰素治疗手足口病临床应用目录-第一点内容2手足口病（hand-feet-mouthdesease,HFMD）是以手、足和口腔发生水疱为特征，多发于儿童的一种引起的急性传染病。[1]手足口病是全球性传染病，许多国家均有此病流行的报道。1957年新西兰首次报道该病，1959年提出手足口病命名。我国1981年由上海首次报道了HFMD。在80年代，中国手足口病的流行主要以CoxA16为主。而近10年来，EV71成为了引起手足口病爆发的主要病原体。EV71感染的HFMD患者，神经系统症状的发病率较高。手足口病全球性疾病疾病概述3HSV-Ⅱ2008年国家卫生部将HFMD列入法定传染病管理报卡，在2009年至2012年连续4年位居我国39种法定传染病报告数之首，每年报告例数150万以上，死亡均超过500人。人对EV71普遍易感，儿童感染率较高，尤其是5岁以下婴幼儿；成人也可患病，但病情多较轻。感染后均可获得特异性免疫力，但持续时间尚不明确。我国手足口病季节分布显示，3月病例开始增多，4—7月为发病高峰，10—11月出现一个次高峰。1.郑跃杰，王文建.儿童手足口病[J].中华实用儿科临床杂志..2013.28（22）2.常昭瑞等.中国2008-2009年手足口病报告病例流行病学特征分析.中华流行病学杂志.2011.32(7)手足口病的流行病学[1][2]疾病概述4手足口病-症状及预后[3]HSV-Ⅱ普通病例急性起病，发热，口腔粘膜出现散在疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少。可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。重症病例少数病例（尤其是小于3岁者）病情进展迅速，在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最为凶险）、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。3.手足口病诊治指南（2010年版）.卫生部疾病概述5手足口病-致病病原体HSV-Ⅱ柯萨奇病毒A16型肠道病毒71型其他柯萨奇病毒（如A5、A7、A9、A10、B3、B5)

引起HFMD的肠道病毒有20多种，其中以柯萨奇病毒A组16型(CA16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见。其中EV71急性感染更易引起中枢神经系统（CNS）损害导致危重症HFMD。[2]

2.郑跃杰，王文建.儿童手足口病[J].中华实用儿科临床杂志..2013.28（22）疾病概述6肠道病毒（enterovirus）在分类上属于小核糖核酸（RNA）病毒科，人肠道病毒至少由72个血清型组成，其种类有：①人脊髓灰质炎病毒1～3型。②人柯萨奇病毒A组1～22型和24型（A-23型为埃可病毒9型），B组1～6型。③埃可病毒1～9，11～27，29～34共32个血清型。④新型肠道病毒68～72型。其中1971年分出的70型，能引起急性出血性结膜炎倍受重视。72型为甲型肝炎病毒。轮状病毒、肠道腺病毒、Norwalk病毒归为腹泻病毒。肠道病毒的种类疾病概述7病毒体呈球型，衣壳为20面体对称结构（共有60个颗粒），无包膜。基因组为单股正链RNA，具有感染性，并起mRNA作用。在宿主细胞浆内增殖，迅速引起细胞病变。耐乙醚，耐酸，56℃30分钟可使病毒灭活，对紫外线、干燥敏感；在污水或粪便中可存活数月。主要经粪一口途径传播，临床表现

多样化，引起人类多种疾病，如麻

痹，无菌性脑炎，心肌损伤，腹泻

和皮疹等。肠道病毒生物学特征疾病概述8HSV-Ⅱ一般治疗患儿按消化道传染病常规隔离，卧床休息，予流质或半流质易消化吸收的食物，做好口腔和皮肤护理，保持环境安静和空气流通。对症治疗针对手足口病出现的症状进行治疗。抗病毒治疗用利巴韦林10mg／(kg·d)，疗程3～7d，但疗效有限。4.郑跃杰，王文建.儿童手足口病[J].中华实用儿科临床杂志..2013.28（22）手足口病治疗现状[4]疾病概述9手足口肠道病毒属于ssRNA病毒，干扰素α激活细胞产生的抗病毒蛋白能够降解肠道病毒基因组单链RNA，因此，EV对干扰素α非常敏感；

干扰素α可以真正杀灭肠道病毒、具有广谱抗病毒活性（对所有肠道病毒感染有效）、无耐药性。干扰素α-EV敏感药物疾病概述10研究证明干扰素在肠道病毒感染过程中起到了重要的保护作用，在3种型别的IFN中，以Ⅰ型IFN（IFN-α和IFN-β）保护作用最好，白细胞介素-1β也具有一定的抗肠道病毒感染的作用。[5]

5.范胜涛、李琦涵等.干扰素及IL-6、IL-1β在肠道病毒71型感染过程中的作用[J].中国生物制品学杂志.2012，25(4)干扰素抗EV研究报道疾病概述11

一手足口病基本概述干扰素α及其药理作用三干扰素治疗手足口病临床应用目录-第二点内容12干扰素发现者AlickIsaacs1918年的一次全球爆发的流感大流行就造成了4千万人的死亡在1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann在进行流感病毒试验时发现鸡胚中注射灭活流感病毒后发现出现鸡胚细胞膜中生成了一种物质，这种物质具有“干扰”（英文：interfere）流感病毒感染的作用，当时Isaacs就将这种物质称之为“interferon”，也就是我们说的干扰素干扰素的发现药物简介13

干扰素是机体防御外界病毒入侵的最主要细胞因子。动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性糖蛋白就是干扰素。可诱导同种细胞产生的抗病毒蛋白，干扰素及其诱导的抗病毒蛋白合称为干扰素系统，是机体普遍存在的抵抗病毒入侵的防御系统。干扰素定义药物简介14IFNα由白细胞分泌、IFNβ、ω由成纤维细胞分泌……，IFNγ由NK细胞分泌，IFNλ由APCs细胞分泌。*Theinterferonsandtheirreceptors—distributionandregulation.ImmunologyandCellBiology

90,483-491(May/June2012)|doi:10.138/icb.2012.9

干扰素分类[5]药物简介15与IFN-β,-ε,-κand-ω单基因不同，IFN-α有14个非等位基因，位于人9号染色体短臂；每个人体内可以同时表达12个不同的IFN-α亚型

，分别为：IFN-α1,-2,-4,-5,-6,-7,-8,-10,-14,-16,-17和-21亚型；IFN-α根据抗病毒活性不同，可分为低活性(IFN-α1),中活性(IFN-α2a,-4a,-4b,-5,-16,-21)和高活性(IFN-α2b,-6,-7,-8,-10,-14)三类干扰素。

6.Cytokine.2011January;53(1):52–59.干扰素α的分类[6]药理作用16干扰素α2b抗病毒活性最强药物简介17病毒的滴度病毒特异性的CTLNKcellsdonotdevelopinthymus,butpeaksbeforeTcells.NKactivitystimulatedbyIFNα+βandIL12KillingissimilartoCTLs(FasL,Perforin,granzymes)alwayspresentinNKs干扰素α在抗病毒感染中的作用药理作用18IFN

Jak2/STAT2IFN应答基因受体结合力最强信号传导7.GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004Nov;15(6):287-97.GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.(2005)(2)PKR2’5OAS抑制病毒复制

IFN

与IFN

受体结合的信号传导[7]干扰素α广谱抗病毒机制药理作用19干扰素介导产生抗病毒蛋白通路[8]8.Viicek&Sen,FieldsVirology199620OAS降解病毒RNA和mRNAPKR阻断外壳蛋白合成IFITs阻断RNA病毒复制和

mRNA合成MxA水解病毒核衣壳，释放病毒核酸颗粒（RNA、dsDNA）RNA病毒干扰素抗病毒作用机制能直接清除靶细胞内RNA病毒，无需免疫系统参与DNA病毒干扰素抗病毒作用机制抑制细胞内DNA病毒复制和释放，完全清除需人体免疫系统参与干扰素α抗病毒作用临床作用[9-12][9]GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004,15(6):287-297.[10]GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.2005,2(2):219-226.[11]PeiRJ,ChenXW,LuMJ.WorldJGastroenterol.2014,20(33):11618-11629.[12]AndreasPichlmair1,CarolineLassnig.natureimmunology2011,12(7):624-63121干扰素α抗病毒作用可直接清除侵入细胞内RNA病毒的经典故事[13]美国科学家Friedman发现实验动物可以在不产生针对性抗体的情况下从病毒感染中痊愈，而似乎与与疫苗接种生成保护性抗体的机理完全不同；并在1966到1971期间，发现干扰素对病毒的抑制作用主要是干扰素干扰了病毒信使RNA功能，而抑制了蛋白的合成。之后干扰素抗病毒作用的作用机理才被逐渐展开。RobertM.Friedman【13】JOURNALOFINTERFERON&CYTOKINERESEARCH27:91–96(2007)22干扰素α的免疫调节作用药理作用干扰素促进吞噬细胞、NK细胞增殖活化，促进抗体产生23

IFNα主要组织相容性抗原MHCMHCAg及病毒Ag相互作用病毒特异性CTL反应溶解感染的细胞

干扰素α促进特异性细胞免疫反应，诱导感染细胞和肿瘤细胞凋亡24药理作用干扰素α2b药理作用小结广谱性无耐药间接性RNA病毒敏感性干扰素α具有“广谱抗病毒”和“免疫调节”双重作用机制干扰素α的“广谱抗病毒”作用能够直接清除入侵的RNA病毒，无需免疫系统参与，向肠道病毒这样的RNA病毒对干扰素非常敏感。25

一手足口病基本概述干扰素α及其药理作用三干扰素治疗手足口病临床应用目录-第三点内容26注射干扰素α2b治疗手足口病疗效评价[13]临床应用151例手足口病患儿以随机抽样法分为干扰素组(IFNα，76例)、利巴韦林组(RVB,75例），观察有效率，临床症状消失时间（退热时间、口腔溃疡愈合时间和手足疱疹消退时间。

0.5-5周岁手足口病患者151例肌肉或皮下注射IFNα2b，10万IU/kg/次，1次/日，根据临床症状使用退热药对症治疗，疗程为6d。静脉滴注利巴韦林，10mg/kg，1次/日，其他对症治疗同干扰素组，疗程6d。IFNα组(76例)RBV组(75例)注射IFN

2b和静脉滴注RBV治疗手足口病的临床研究方案13.中国医院用药评价与分析2013年第13卷第11期.

DOI:10.14009/j.issn.1672-2124.2013.11.01927结果显示，无论是高滴度组还是低滴度组，干扰素组的临床有效率均高于利巴韦林组，而且干扰素组在高滴度组的临床效果更明显(P=0.001)，见图1。

注：高病毒滴度组(Ct值＜24)和低病毒滴度组(Ct值≥24）。

注射IFN

2b治疗手足口病的临床有效率显著高于静脉滴注利巴韦林。28注射干扰素α2b组患儿的退热时间、疱疹消退时间和溃疡愈合时间显著短于静脉滴注利巴韦林组。

显著缩短临床症状的时间29雾化吸入IFN

2b治疗手足口病的疗效临床观察方案利巴韦林10mg/(kg·d)静脉滴注或肌注，佐以口服中成药。0治疗时间3-8天14.中国高等医学教育2011年第3期对照组基础上，增加IFN

-2b雾化吸入（20万IU/kg/次+生理盐水2ml）,2次/天，每次10-15分钟，每次最低药量2ml,最大药量8ml。0.8-5岁手足口病患儿87例对照组N=44治疗组N=43雾化吸入干扰素α2b治疗手足口病疗效评价[14]临床应用30雾化吸入IFN

2b治疗手足口病比RBV显著提高疗效

雾化吸入重组人干扰素

2b治疗手足口病疗效优于静脉滴注利巴韦林，在显效率和总体有效率方面治疗组显著高于对照组（P＜0.01）。31雾化吸入IFN

2b症状消失和疗程比RBV显著缩短雾化吸入重组人干扰素

2b改善手足口病症状时间显著短于静脉滴注利巴韦林，发热退烧时间缩短38%（P＜

0.01），疱疹消退时间缩短41%（P＜

0.01），总疗程缩短24%（P＜

0.01）。32雾化吸入与肌肉注射重组人干扰素α-2b治疗儿童手足口病疗效的比较

随机化0.5-12周岁手足口病患者108例，分为对照组和治疗组疗程7天15.雾化吸入干扰素与肌肉注射干扰素治疗手足口病的疗效比较，赖彩珍*临床合理用药2014年4月第7卷第4期。治疗组,48例，患儿采用α2b干扰素超声雾化吸入，具体方法为按2μg/kg的标准将α

2b干扰素加入到0.9%氯化钠溶液2ml中行超声雾化吸入，雾化时间10～15min/次，2次/d。

对照组，60例，患儿在给予常规退热处理至体温为38℃左右时按1μg/kg的标准采用α2b干扰素肌肉注射，1次/d。

雾化与注射IFNα2b治疗手足口病疗效比较[15]临床应用33雾化吸入IFN

2b治疗手足口病总体有效率优于肌肉注射注：与对照组比较：*P＜0.05***34观察组（雾化吸入）平均2.9d体温渐退，皮疹3.5d开始凋谢，5～7d脱皮;对照组（肌肉注射）平均4.8d体温渐退，皮疹于5.9d开始凋谢，于7～8d脱皮，观察组（雾化吸入）的发热消退时间、皮疹凋谢时间以及治愈时间均短于对照组（肌肉注射），差异有统计学意义(P＜0.05，表2)。肌肉注射组27.5%的患儿肌肉注射后第1天出现体温再次升高，予口服退热药后可退，11.1%低热患儿肌肉注射后出现体温高于38.5℃。雾化比肌注IFN

2b治疗手足口病更显著缩短症状与体征消失时间，肌肉注射有发热等不良反应35IFNα2b稀释液外用治疗普通HFMD报道[16]临床应用

0.5-5周岁门诊普通手足口病患者255例干扰素α2b用0.9%氯化钠注射液稀释至浓度为15万U/mL，涂抹面积略大于溃疡面，每6h涂抹1次;联合口服蒲地蓝消炎口服液，每日3次。对照组口服蒲地蓝消炎口服液，每日3次，1～5岁每次5mL，＞5岁每次10mL。治疗组(127例)对照组(128例)干扰素

2b稀释液外用治疗普通手足口病的临床疗效研究方案16.ChinaPharmaceuticals。Vol．22，No．12，June20，20130治疗时间3天36干扰素

2b稀释液外用治疗普通手足口病能加快皮疹消退、缩短痊愈时间37重组人干扰素α-2b涂口

治疗儿童手足口病临床疗效的观察方案

随机化门诊普通手足口病患儿90例疗程5天17.实用医学杂志。2006年第22卷第21期，2251-2252.对照组，42例，口服病毒唑和维生素C片。

治疗组，48例，治疗组用干扰素液涂口，6-8次/d,并用超声波医用雾化器将干扰素液雾化成雾粒送入病人口腔黏膜病损部，1次/d，连续5d。IFNα2b涂口治疗普通手足口病疗效报道[17]临床应用两组患儿均在治疗期间用复方氯已啶液洗口，并于3、5、7天复诊，观察病情、口腔疱疹、手足皮肤病损愈合情况。38IFN

2b涂口治疗普通手足口病可加快患儿康复***39IFNα2b口服或灌肠治疗EV所致儿童腹泻报道[18]临床应用

[18]张新口服干扰素治疗婴幼儿病毒性肠炎疗效观察中国实用医药2010年1月第5卷第3期常规治疗（微生态，纠正脱水，酸碱平衡等）+利巴韦林10mg/(kg·d)口服或静脉滴注0治疗时间7天病毒性腹泻患儿180例

对照组