先导化合物-课件

先导化合物1、随机筛选与组合化学决定随机筛选效率的因素：化合物的合成效率、生物活性评价模型候选物先导结构化合物筛选新农药1-2亿美元，10年药效验证毒性-代谢-残留化合物1/800002决定随机筛选效率的因素生物活性评价模型：模型的多样性、灵敏性与快速性化合物的合成效率：组合化学与高通量平行合成3青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。青蒿素二氢青蒿素蒿甲醚青蒿素琥珀酸酯2、天然活性物质42015年诺贝尔生理学医学奖阿维菌素青蒿素5拟除虫菊酯类杀虫剂酸部分酯桥醇部分天然除虫菊素I的化学结构

拟除虫菊酯类杀虫剂就是在天然拟除虫菊素I的结构基础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。其结构改造分为：醇部分的修改、酸部分的修改、酯桥部分的修改、氟原子的引入等。除虫菊6天然除虫菊素的有效成分及结构除虫菊素（PyrethrinI）除虫菊素（PyrethrinII）瓜叶除虫菊素（CinerinI）茉酮除虫菊素（JasmolinI）茉酮除虫菊素（JasmolinII）瓜叶除虫菊素（CinerinII）7醇部分的演变苯醚菊酯氰基苯醚菊酯胺菊酯苄呋菊酯烯丙菊酯8大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流9酸部分的修改酸部分引入氟原子可以提高杀螨活性10酯桥部分的修改氟硅菊酯氟醚菊酯醚菊酯（鱼毒低）11拟除虫菊酯类杀虫剂的立体化学与杀虫活性之间的关系12

烟碱是烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinacetylcholinereceptors，nAChRs）激动剂，干扰昆虫神经系统的正常传导，引起神经通路的阻塞，造成乙酰胆碱的大量积累，从而导致昆虫麻痹，并最终死亡。乙酰胆碱和烟碱的结构相似性在于氢原子受体位置与阳离子位置的距离十分适合与烟碱乙酰胆碱受体相结合作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―新烟碱类杀虫剂

13作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―新烟碱类杀虫剂

很早就被人们用作杀虫剂，对人类高毒，活性低，成本高活性高、作用快、毒性低，光稳定性差14二恶吡咯霉素吡咯胺（AC303630）美国氰胺公司开发新型杀虫剂吡咯胺

二恶吡咯霉素（Dioxapyrrolomycin）：从链霉菌属菌株中分离出的一种天然化合物。经过筛选后发现，该化合物具有广谱的中等杀螨杀虫活性：LC50：亚热带粘虫40ppm、LC50：烟蚜夜蛾32ppm、LC50：棉红蜘蛛10ppm、LC50：西部马铃薯微叶蝉>100ppm。LD50：小鼠经口14毫克/公斤，显示极高的毒性。15

吡咯霉素可能是一种优良的氧化磷酸化解偶联剂，这一猜想被实验所证实。一般来讲，氧化磷酸化解偶联剂具有两个重要特征：（1）都是弱酸性分子，其pKa值通常在4.5~6.5之间；（2）都具有很强的亲脂性。

化合物1对鳞翅目幼虫具有一定的杀虫活性。进一步研究发现，在苯环上导入卤原子可以提高化合物对亚热带粘虫和烟草夜蛾的活性，并且化合物2、3、4对鳞翅目幼虫的活性优于二恶吡咯霉素，对小鼠的毒性也有所改善。此外，除化合物5外，所合成的化合物对西部马铃薯微叶蝉和棉红蜘蛛无活性，而化合物6无活性有可能是分子的酸性降低的缘故。16N-烷基化衍生物的合成

所合成的各种N-衍生化产物的活性均得以保留。当导入由α-甲基组成的烷氧基时如化合物7，不仅杀虫活性得以保持外，对棉红蜘蛛和西部马铃薯微叶蝉也有良好的活性，尤其是化合物8，虽然对棉红蜘蛛的活性不高，但它对西部马铃薯微叶蝉的活性有显著改善，而且对禾本科植物的植物毒性消除，对阔叶植物依然敏感，同时其小鼠经口LD50为144微克/千克。17吡咯环4、5-位取代基的优化5-位引入三氟甲基后，活性明显提高。化合物9：不但对烟蚜夜蛾有更高的活性，而且对棉红蜘蛛和西部马铃薯微叶蝉也表现出很高的活性，但该化合物的植物毒性仍然严重。化合物10：不仅对禾本科植物而且对阔叶植物均很安全，对所试验害物的活性依旧，由此而开发出了著名的杀虫剂吡咯胺（AC303630）。18紫杉醇

商品名为Taxol(泰素)

R=Ph,R1=Ac紫杉醇

R=ter-Bu，R1=HDocetaxel19紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准的第一个来自天然植物的化学药物。它由BMS（Bristol-MyersSquibb)公司于1993年上市，当年销售即超过了9亿美元；2000年销售额达到了16亿美元，占该公司该年度药物销售额的10%。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxusbrevifolia）的树皮中分离获得，这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加的原生森林中。在细胞测试阶段，所用紫杉醇量较小，所以紫杉的消耗量也小。刚发现紫杉醇的活性时，华尔用了21千克紫杉树皮和枝叶。到1966年底，华尔的需求达到了170千克。每13千克干样中大约只能萃取出半克纯化过的紫杉醇，简直是从大海捞针一样。起初巴克雷鉴定树种，收集枝叶样品，还只是一个植物学家的行为，后来所需原料树量越来越大，从7千克到170千克，已经超越了植物学的范畴。NCI为得到更多的样品，不得不与管理森林和土地的政府部门打交道。1980年，当紫杉醇进入到动物活体实验阶段，对其需求更达到了10吨。短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年

老，