赖诺普利合成工艺课程设计

PAGE19制药工艺学课程设计课程设计简介赖诺普利及其片剂简介：赖诺普利是新一代血管紧张素转化酶抑制剂。它可抑制血管紧张素转换酶（ACE），后者可催化血管紧张素I转换为血管收缩肽，即血管紧张素II。血管紧张素II可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。抑制ACE可使血管紧张素II浓度降低从而使升压作用及醛固酮分泌下降。后者的降低导致血清钾的升高。赖诺普利主要通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统降低血压，同时赖诺普利亦对低肾素性高血压有降压作用。ACE和可以降解缓激肽的激肽酶II相同，但增加血液内缓激肽（一种血管扩张肽）水平是否与赖诺普利的降压功能有关仍待阐明。与外用李氏药贴、降压申贴、悬压贴等外用中药贴合用可加强降血压效果。口服赖诺普利片剂后血浆峰值浓度一般在服药后7小时左右出现。但在急性心肌梗塞病人血浆峰值浓度出现时间有轻微的滞后趋势。多次用药后累积有效半衰期为12.6小时。血药浓度衰减呈延长末端相，但并不导致药物积聚。末端相显示了药物与ACE可饱和的结合，这种结合与药物的剂量不成比例。赖诺普利与其它血浆蛋白似乎无结合作用。赖诺普利经由肾排泄，肾功能受损时清除率下降。但只有当肾小球滤过率小于30ml/min时，清除率下降才具有临床意义。老年患者血药浓度水平及曲线下面积均较年轻人高。赖诺普利可通过肾透析清除。根据尿回收率试验，在用5－80mg剂量范围的试验中赖诺普利的平均吸收度大约为25％，个体差异为（6－60％）。赖诺普利不在体内代谢，而以原形经尿排出。食物不影响其吸收。大鼠试验结果表明赖诺普利很难通过血脑屏障。大多数患者对本品的耐受性良好，较常见轻微且短暂的头痛、眩晕、疲乏、嗜睡、恶心、咳嗽。最常见的停药原因为头痛和咳嗽。少见的不良反应有：体位性低血压、晕厥、红斑和乏力、过敏/血管神经性水肿（偶尔发生于面部、四肢、唇舌、声门和/或喉部）。偶见下列副作用：心血管系统：缺血性心脏病或脑血管病（患者于血压过度下降时，导致心肌梗死或脑血管意外，心悸、心动过速）；消化系统：腹痛、口干、肝细胞性或胆汁郁积性肝炎、肝硬化；神经系统：情感变化，神智不清。皮肤：风疹、皮疹、出汗、对光敏感或其它皮肤症状；泌尿生殖系统：尿毒症、尿量减少/无尿、肾功能不全、急性肾衰竭、性无能；其它：发热、血管炎、肌痛、关节神经痛/关节炎；实验室检查：血尿素和血清肌酐升高、血红蛋白和红细胞压积轻度减少、抗核抗体阳性、血沉加快、嗜伊红血细胞及白细胞增多、高钾血症。目前赖诺普利合成存在的主要问题是工艺条件苛刻,操作安全系数小,整个工艺路线较长,产品得率低,生产成本高等问题。国内由于受技术瓶颈的制约,赖诺普利药物合成成本居高不下,与国外同类产品相比缺乏竞争力。因此,研发一条生产成本低,产品质量稳定,具备国际竞争力的工艺路线是我国生产ACEI药物亟待解决的紧迫任务。

课程设计说明书目录一、引言 7二、部分GMP要求 8三、设计资料 91、产品设计简介 92、产品设计要求 9四、工艺设计选择 10五、工艺设计过程 131、产品制造过程 132、制造过程分步介绍 13六、工艺设计说明 151、设计要求 152、设计原则 153、工艺流程草图 154、工厂的平面设计 165、三废的处理 17七、计算及主体设备技术参数 191、计算 192、主要设备参数 19八、参考文献 21

一、引言赖诺普利，化学名:N-｛N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰｝-L-脯氨酸二水合物；英文名:Lisinopril；分子式：C21H31N3O5·2H2O；分子量：441.53。赖诺普利是依那普利拉的赖氨酸衍生物,为第三代长效血管紧张素转化酶抑制剂(简称A2CEI)类药物,能治疗高血压及其他心脑血管疾病。赖诺普利与其他抗高血压药物相比,它具有以下特点:一是亲水性强,对细胞亲合力大;二是药效持续时间长,降低收缩和舒张压的谷峰比高,降压作用比较平稳;三是唯一不经过肝脏代谢和生物转化即有活性的治疗高血压的药物,副作用小,特别适用于肝功能不全的高血压患者。目前,赖诺普利已成为治疗高血压的首选药物之一。赖诺普利片剂为依那普利拉的赖氨酸衍生物，口服时吸收不受食物影响，约6～8小时达血药浓度峰值。生物利用度约为25%～50%。本品不易与血浆蛋白结合，口服10mg后，平均分布容积为1.24L。本药不再进一步代谢，吸收的药物以原形从尿排出。本品呈多相清除，大部分的药物在快速相清除。有效半衰期约为12.6小时，终末半衰期约为30个小时。每日服用一次，3天后达血药浓度达稳态，肾功能减退时药物有蓄积。肾清除率平均为每分钟106ml，主要通过肾脏排泄。赖诺普利药及复方制剂(加氢氯噻嗪)的品牌之一由美国默克公司研制,分别于1987年12月29日和1989年2月16日获FDA批准上市,其商品名分别为Prinivil和Prinzide。据《全球畅销药国产化透析》杂志统计分析,2006年赖诺普利国际需求量约为1000吨,并将以15%的速度逐年增长。由于赖诺普利市场前景十分看好,国外有许多医药生产企业纷纷开展其生产技术的研究,其中,印度的HETERO公司和以色列的TEVO公司等企业成功研发了较为先进的赖诺普利生产技术。

二、部分GMP要求GMP附录对药品生产厂房的洁净级别及要求作了明确规定。对空气净化系统等设施也有详细的规定。其中对非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别要求详见下表：药品种类洁净级别口服固体药品暴露工序：300000级原料药药品标准中有无菌检查要求局部100级其他原料药300000级GMP附录同时对洁净室（区）的管理做了下列要求。1.洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。2.洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。3.100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。4.10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。5.100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。6.洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。7.洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。8.洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状态。9.洁净室（区）的净化空气如何循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。10.空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并做记录。

三、设计资料1、产品设计简介：（1）产量及生产时间：年产5亿片（一年250天，每天24小时）；（2）原料工艺要求：选择最佳工艺流程，符合GMP质量标准。2、产品设计要求：（1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；（2）需要的原辅材料少而易得，量足；（3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；（4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；（5）设备要求不苛刻；（6）三废少，易于治理；（7）操作简便，经分离易于达到药用标准；（8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。

四、工艺设计选择目前赖诺普利的主要合成方法有以下三条：（1）江西迪瑞合成化工有限公司科研人员自2003年开始,与上海医药工业研究院合作,采用微控酰化、低压氢化以及外循环脱水等关键技术创新研制和开发了赖诺普利生产新工艺,利用三氟乙酸,L-赖氨酸盐酸盐,氢氧化锂,三光气,二氯甲烷,正己烷,L-脯氨酸,氨水等原料合成赖诺普利二水物。并在最近几年内完成了该产品的小试研究、中试试产以及放大生产。合成过程如下:（2）Blacklock．T．Jetal．[见J．Org．Chem．1988Vol．53(4)836-844]和Wu．W．T．etal．[见JournalofPharmaceuticalSciences1985,74(3)352-354]所公开，a-苯丁酮酸乙酯与带有各种保护基团的赖氨酰脯氨酸（二肽）在分子筛3A作用下生成希夫氏碱后，经雷氏镍或钯炭催化氢化或氰基硼氢钠还原，生成带保护基的N2-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸（化古物Ⅰ）。化合物I经水解得N2-[（g）-l-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰-L-脯氨酸二水物（赖诺普利）。见下面的反应式：也有经与邻苯二酚硼甲烷和重氮乙烷作用制得化合物I的。（3）欧洲专利说明书，EP0336368所公开，苯丙醛与带保护基的赖氨酸在氰化钾存在下，反应得带保护基的N2-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酸（化古物Ⅱ）。再经光气作用，与L-脯氨酸缩合得化合物Ⅰ，化合物Ⅰ经水解后得赖诺普利。见下面反应：在上述第一条方法中，整条合成线路具有5步反应,各步反应条件都较温和,所用的原辅材料都是常规的医药化工原料,整条工艺设备采用了目前国内最先进的单元反应装置；第二条方法中，二肽合成及反应中氨基酸的多个活性基团需引入保护基和脱去保护基，还需一些特殊试剂；在第三条方法中需采用毒性高的氰化钾及光气，给生产带来不变。所以我们选择第一条方法设计此次合成工艺。

五、工艺设计过程1、产品制造过程：经选择后此次设计的赖诺普利片的制造过程如下:a.三氟乙酸与乙醇在浓硫酸中加热回流,得到三氟乙酸乙酯;b.将L-赖氨酸、三氟乙酸乙酯以及碱液投入反应釜,加热进行酰化反应,反应结束后冷冻搅拌析结晶,烘干,得到三氟乙酰赖氨酸;c.将三氟乙酰赖氨酸、乙醇、苯酯以及催化剂投入加成釜中进行加成反应,反应结束后,抽入氢化釜,然后加入钯炭,进行加氢反应,反应结束,减压蒸馏除去乙醇,加入水,冷却析结晶,得到氢化物;d.将氢化物、三光气、二氯甲烷投入回流釜,加热回流反应,蒸馏得到赖诺酸酐。e.赖诺酸酐投入到缩合釜中,加入L-脯氨酸、碳酸钠以及去离子水,搅拌进行缩合反应,然后用二氯甲烷进行提取,提取液加入碱液进行皂化脱保护基得到赖诺普利水溶液,赖诺普利水溶液在一定条件下在水中结晶成为最终产品赖诺普利二水物。f.赖诺普利二水物经干燥后过筛选择出药物，然后进行配粉称量，按照一定比例混合后进行压片，制作成片剂。g.将压好的片剂进行消毒分装，到铝塑包装，再到外包装，然后对外包装进行成品抽样化验合格后入库储存。2、制造过程分步介绍：a.三氟乙酸乙酯合成：由于L-赖氨酸含有二个氨基,在反应中易生成副产物,降低收率。因此,在本设计中需先制备三氟乙酸乙酯,以三氟乙酰基对6位氨基进行保护。在三氟乙酸乙酯合成中,传统工艺要经过精馏操作才能使三氟乙酸乙酯的纯度达到进入下一工序的要求。此工艺分步控制三氟乙酸乙酯合成过程的温度,使酯化反应更加完全,成品无须进塔精馏,采用普通蒸馏即能达到下步反应要求,大大提高了三氟乙酸乙酯收率。b.微控酰化技术合成三氟乙酰赖氨酸：此设计在反应过程中碱性环境变化很大,开始反应时,反应液的碱性很强,反应原料三氟乙酸乙酯在强碱作用下发生分解,使反应收率降低,同时还会生成副产物。此工艺在酰化反应中,将强碱由一次性投入调整为适时适量的滴加投入,使反应维持在相对稳定的弱碱环境中进行,解决了现有工艺中反应原料三氟乙酸乙酯在强碱条件下易分解的问题,又保证反应的正常进行,使反应得率由82%提高到92%,同时因副产物减少,三氟乙酰赖氨酸纯度提高5%。c.碳-钯催化剂低压催化加氢反应：赖诺普利中间体的分子中含有苯环,在高压加氢条件下,苯环会发生加氢反应,生产环己基杂质。由于环己基杂质与赖诺普利中间体分子结构非常相似,造成其物理性质很相近,因而该杂质生成之后很难除去。然而各药典规定赖诺普利原料药中环己基杂质必须小于0.3%。文献报道氢化条件为压力3.4MPa,氢化时间20小时,在此条件下得到中间产物,环己基杂质含量较高。此工艺首次采用碳-钯催化加氢技术,使反应压力由3.4MPa降至0.2MPa,反应时间由20h缩短至7h,低压氢化技术反应条件温和,操作方便,从源头控制杂质的生成,产品无需纯化,环己基杂质含量<0.3%,达到美国药典标准,制得的中间体赖诺普利氢化物的质量能达到国际水平。d.低毒条件下合成酸酐：在酸酐合成中,此工艺选用相对低毒的二三氯甲基碳酸酯(固体)代替传统工艺中的具有剧毒的光气,将二三氯甲基碳酸酯溶解在有机溶剂中与反应物反应,可以充分混合反应,既使反应更充分,又解决操作安全性差的问题,工艺路线绿色环保,提高了生产过程的安全性。e.外循环脱水：在脱水中创新设计了新型外循环蒸发器蒸馏,取代了传统工艺的反应釜蒸馏,使蒸馏的时间由36h缩短为10h以内,提高了工作效率。酸酐在碱性条件下和L-脯氨酸进行缩合皂化,在缩合皂化这一步,产品要在水溶液中析出结晶,而在合成过程酸碱中和带进了大量的无机盐,我们通过阳离子交换柱,用大量的水进行洗涤除盐得到比较纯的中间产品。六、工艺设计说明1、设计要求：工厂设计需要考虑多方面的问题，应运用系统工程并以发展的观点考虑以下几点： ①从实际情况出发，按不同的要求选择合理的方案。②采用科学技术研究的新成果，包括先进工艺、高效设备和机械化、自动化手段以及计算机辅助管理等方法。 ③采用的技术和装备应与原料、技术、劳动力等资源条件相适应。 ④讲究投资的经济效益和建设的社会效果。 在各个设计阶段对不同的设计方案应进行技术经济分析和效果评价。技术经济分析选用多项相互联系的技术经济指标，一般是采用投资回收期（投资总额与年收额之比）和投资收益率（年收益额与投资总额之比）等作为重要指标。资金支付与收益年分并不相同，因此应根据贴现利率将资金折算为同一年分的现值，使经济比较建立在可比的基础上。2、设计原则 ：工艺流程是初步设计审批过程中主要审查内容之一，它的正确与否往往决定产品质量，产品竞争力，决定工厂的生存和发展。选择工艺流程必须通过分析比较，从理论和实际各个方面进行论证，证实它在技术上是先进的，在经济上是高效的，符合设计计划任务书的要求。3、工艺流程草图消毒成品抽样化验包装材料入库外包装铝塑包装分装总混配粉称量过筛赖诺普利二水物水中结晶赖诺普利水溶液：消毒成品抽样化验包装材料入库外包装铝塑包装分装总混配粉称量过筛赖诺普利二水物水中结晶赖诺普利水溶液

压片干燥消毒成品抽样化验包装材料入库外包装铝塑包装分装总混配粉称量过筛赖诺普利二水物水中结晶赖诺普利水溶液碳酸钠去离子水碱液皂化脱保护基提取液缩合反应L-脯氨酸二氯甲烷三光气氢化物钯炭,加氢反应减压蒸馏加成反应三氟乙酰赖氨酸乙醇催化剂苯酯冷冻干燥结晶烘干酰化反应三氟乙酸三氟乙酸三氟乙酸乙酯浓硫酸乙醇三氟乙酸压片干燥消毒成品抽样化验包装材料入库外包装铝塑包装分装总混配粉称量过筛赖诺普利二水物水中结晶赖诺普利水溶液碳酸钠去离子水碱液皂化脱保护基提取液缩合反应L-脯氨酸二氯甲烷三光气氢化物钯炭,加氢反应减压蒸馏加成反应三氟乙酰赖氨酸乙醇催化剂苯酯冷冻干燥结晶烘干酰化反应三氟乙酸三氟乙酸三氟乙酸乙酯浓硫酸乙醇三氟乙酸图一：赖诺普利片制造工艺流程草图4、工厂的平面设计：工厂的平面设计是指工厂中所有建筑物、构筑物、露天堆场、交通运输、工程管线及绿化区等相互位置图的设计。在青霉素发酵液过滤分离的工厂设计中，总平面设计与总平面图的绘制是由专门的总图的专业技术人员负责完成的。工艺设计及其他相关专业的设计人员，不但要提供一般的生产工艺资料，而且要提供布置总平面的示意图，为总平面的设计提供依据。平面设计的内容主要有以下四点：

(1)平面布置在考虑适应厂区地形的同时，合理地安排全厂的每个厂房、构筑物、原料堆场、道路、工程管线及绿化、美化环境设施等在厂区平面上的相对位置，使其适应生产工艺流程的要求，以及各个车间配合的需要。

(2)竖向布置以工艺为主体，决定建、构筑物的设计标高，使之互相协调，解决地形起伏和雨水排除问题，并据此确定填土和挖土方的工程量。主要目的是既要工艺流程合理顺畅，又要节省土方量，节约投资。(3)运输设计确定厂内、外的运输方式，并据此进行道路、铁路(厂内专用线)以至码头等的设计。

(4)管线综合布置工艺和水、电、汽等各种工程管线的设计应分别由各部门的专业设计人员负责。但为了合理地布置这些管线，在总平面设计时，必须根据地上、地下各种管线的特点来综合地规定它的标高、位置和占地宽度，使之相互协调，布置得合理而又经济。5、三废的处理：在工厂中对三废的处理如下：(1)废气的处理：产生少量有毒气体的实验应在通风橱内进行，通过排风设备将少量毒气排到室外,被空气稀释；产生大量有毒气体的实验必须具备吸收或处理装置。如氮的氧化物、二氧化硫等酸性气体用碱液吸收.可燃性有机废液可于燃烧炉中通氧气完全燃烧。(2)废液的处理：各实验室应配备储存废渣、废液的容器，实验所产生的对环境有污染的废渣和废液应分类倒入指定容器储存；酸性、碱性废液按其化学性质，分别进行中和后处理。使PH达到在6～9之间后排放；有机物废液,集中后进行回收、转化、燃烧等处理；尽量不使用或少使用含有重金属的化学试剂进行实验。(3)废料销毁：能够自然降解的有毒废物，集中深埋处理；不溶于水的废弃化学药品禁止丢进废水管道中,必须集中到焚化炉焚烧或用化学方法处理成无害物；碎玻璃和其他有棱角的锐利废料,不能丢进废纸篓内,要收集于特殊废品箱内处理。在此设计中二氯甲烷（CH2Cl2），三氟乙酸（CF3COOH），三氟乙酸乙酯（C4H5F3O2）三种液体溶剂会对环境产生污染。二氯甲烷为无色透明易挥发液体，具有类似醚的刺激性气味，遇明火高热可燃，受热分解能发出剧毒的光气，若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险，属中等毒性物质。三氟乙酸为无色有强烈刺激气味的发烟液体，不燃，受热分解或与酸类接触放出有毒气体，具有强腐蚀性，属第8类腐蚀品。三氟乙酸乙酯为无色液体，有酯的气味，有毒，有腐蚀性，遇明火、高热易燃，与强氧化剂发生反应，可引起燃烧，其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇明火会引着回燃，属第3.2类中闪点易燃液体。应急处理处置方法：①泄漏应急处理：迅速撤离泄漏污染区人员至安全区，进行隔离，严格限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴自给正压式下水道、排洪沟等限制性空间。小量泄漏，用砂土或勘察不烯材料吸附或吸收。大量泄漏，构筑围堤或控坑收容；用泡沫覆盖，降低蒸气灾害。用泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。废弃物处置方法：建议用焚烧法处置。废料同其他燃料混合后焚烧，燃烧要充分，防止生成光气。焚烧炉排气中的氮氧化物通过酸洗涤器除去。②防护措施：呼吸系统防护，空气中浓度超标时，应该柚戴直接式防毒面具(半面罩)。紧急事态抢救或撤离时，佩戴空气呼吸器。眼睛防护，必要时，戴化学安全防护眼镜。身体防护，穿防毒物渗透工作服。手防护，戴防化学品手套。其它，工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作毕，沐浴更衣。单独存放被污染的衣服，洗后备用。注意个人清洁卫生。③急救措施：皮肤接触，脱去被污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。眼睛接触，提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入，迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入，饮足量温水，催吐，就医。灭火方法，雾状水、砂土、泡沫、二氧化碳。

七、计算及主体设备技术参数1、计算：年产5亿片，每片含药品10mg，则一年需药品质量：5×108×10×10-6=5000kg工作日按250d，则每天：5000／250=20kg加入的L-脯氨酸：20×103／414.5×114=5500.5g加入的苯酯：48.25×204=9483g加入的L-赖氨酸：48.25×146=7044.5g加入的乙醇：48.25×46=2219.5g（可回收用于下一循环）加入的三氟乙酸：48.25×114=5500.5g乙醇所需体积：V乙醇=2219.5g/0.8(g/ml)=2774.4ml=2.78L三氟乙酸所需体积：V三氟乙酸=5500.5g/1.54(g/ml)=3571.8ml=3.57L2、主要设备参数：（1）电加热反应釜是在吸收国内外先进技术的基础上研制成功的新型产品，广泛地应用于医药、建材、化工、颜料、树脂、食品等行业，具有加热迅速、耐高温、耐腐蚀、卫生、无环境污染、无需锅炉自动加温，使用方便等特点。电加表一：电加热反应釜参数型号公称

容量L实际

容量L加热功

Kw×支油夹套

容量L内锅尺寸Dmm夹套尺寸Dmm支座螺孔中心Dmm膨胀器容量Ln-d50L50782×4Ф96Ф400Ф600828104-25100L1001272×6Ф127Ф500Ф700928154-25300L3003274×6Ф218Ф800Ф10001148204-25500L5005094×9Ф269Ф900Ф11001252254-251000L100010174×12Ф400Ф1200302000L200021544×15Ф850Ф1400Ф16001840804-303000L300032015×15Ф10