糖皮质激素在感染性休克治疗中的应用

糖皮质激素在感染性休克治疗中的应用目录一、GCs〔Glucocorticoid〕----倍受争议的应用史二、GCs治疗感染性休克理论根据——RAI—CIRCI三、GCs治疗感染性休克的药理机制四、新进展一、倍受争议的应用史！！！1940Perla1950Hahn1976Shcummer1987Bone1995Lerfering2000Annane2002Annane2004SSC〔C〕2008SSC〔2C〕2008CORTICUS1998Bollaert2009MinneciAnnane2009SliglWMarik2010Beale2011Kalil?1940年Perla首先建议将GCs用于治疗严重脓毒症。1951年Hahn首先报道氢化考的松对严重感染有理想的治疗作用。1976年Schummer通过历时8年的前瞻双盲随机对照研究发现，与抚慰剂组相比，大剂量GCs可以显著改善感染性休克预后，而地塞米松组和甲基强的松龙组间的病死率差异无统计学意义。早期、短程、大量使用GCs一度成为20世纪70年代后期至80年代早期感染性休克的标准治疗。一、倍受争议的应用史！！！1987年美国退伍军人协会及Bone等组织的两项大型、多中心研究结论：认为GCs没有显著的作用；使用GCs弊大于利，这些有害因素多来自大剂量GCs带来的并发症，包括降低机体的抵抗力，增加多重感染时机，损害肝肾功能，增加胃肠道出血的发生率，GCs在感染性休克中的作用受到质疑。1992年的IDSA的治疗指南已经不推荐感染合并休克的患者常规使用皮质激素。一、倍受争议的应用史！！！1995年Lefering、Cronin分别进行meta分析，总结了1966—1993年RCT结果，提出短程大剂量激素增加病死率、二重感染率和消化道出血发生率，不仅不能提高感染性休克患者的存活率，甚至对局部患者有害。因此，不再推荐应用大剂量GC治疗感染性休克。一、倍受争议的应用史！！！1998年法国Bollaert等在CritCareMed杂志上发表文章认为，小剂量GCs可明显改善血管活性药物依赖性的血液动力学指标，提高感染性休克的逆转率。——为GCs替代疗法在感染性休克中的应用提供了理论依据和有效的临床治疗效果。一、倍受争议的应用史！！！2000年Annane等第一次进行大型研究得出：GCs治疗组升压药的停用率明显高于抚慰剂组，病死率明显低于抚慰剂组。提示对于存在相对肾上腺功能不全〔RAI〕的惑染性休克患者，中小剂量糖皮质可以明显改善预后。一、倍受争议的应用史！！！2002年,Annane等主持了当时规模最大的多中心、随机、双盲、对照临床试验，GCs替代治疗可降低感染性休克RAI病人的28d病死率和对血管活性药物的依赖性。。该治疗方案随后也在2004年公布的脓毒症和感染性休克的治疗指南中得到推荐。一、倍受争议的应用史！！！2004指南2008指南每日氢化考地松的剂量不高于300mg〔级别：A级〕。无休克的重症感染患者，不推荐使用GCs，对于长期服用GCs或有内分泌疾病的患者可继续应用维持量或予以冲剂量〔级别：E级〕。皮质激素的用量不应超过相当于氢化考的松300mg/日〔级别：1A〕不存在休克的重症感染患者，不推荐使用GCs，但有使用GCs历史或肾上腺功能不全者可以使用维持量或应激量激素〔1D〕2008指南氢化考的松优于地塞米松〔2B〕〔减少HPA抑制〕建议以下情况加用氟氢考的松每日50ug口服〔2C〕氢化考的松无效使用的皮质醇无盐皮质激素活性已使用氢化考的松的患者是否加用氟氢考的松目前尚有争议当患者不再需要使用血管收缩剂后应逐渐停用皮质类固醇〔2D〕对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质激素〔级别：C级〕。需接受氢化考的松治疗的脓毒性休克患者无需做ACTH刺激试验〔2B〕脓毒性休克患者对液体复苏和血管收缩药治疗无反响〔2C〕需接受氢化考的松治疗的脓毒性休克患者无需做ACTH刺激试验〔2B〕2004指南2008指南2008CORTICUS试验显示GCs小剂量替代治疗可以显著减少休克逆转时间。但，不能降低感染性休克病死率。二、GCs治疗感染性休克理论根底

——RAI—CIRCI1、定义2、发病率3、临床表现4、诊断---争议中二、GCs治疗感染性休克理论根底

RAI—CIRCI下丘脑——腺垂体——肾上腺1、定义的演变：从RAI到CIRCIRAI：2000年，Annane首次提出RAI概念。RAI是处于严重应激状态的患者血皮质醇水平升高仍不能满足机体应激需要，即表现为所谓的“皮质醇分泌相对缺乏〞的状态，称之为相对性肾上腺功能不全，RAI〔relativeadrenalinsufficiency〕。二、GCs治疗感染性休克理论根据

——RAI—CIRCI1、定义的演变：从RAI到CIRCICIRCI〔criticalillness-relatedcorticosteroidinsufficiency〕：2008年由Marik等国际专家，推荐最好使用危重病相关性皮质激素缺乏〔CIRCI)描述HPA轴功能障碍。此概念涵盖皮质激素制造缺乏及外周组织对皮质激素抵抗两层含义。〔2B〕二、GCs治疗感染性休克理论根底

——RAI—CIRCIRAI—CIRCI脓毒症炎症抑制肾上腺功能肾上腺血流缺乏机体ACTH水平偏低炎症部位GC转运障碍炎症GC浓度调节障碍受体亲和力下降其他

糖皮质激素抵抗相对肾上腺功能不全〔糖皮质激素相对缺乏〕危重病相关性皮质激素缺乏发病率2、数字迥异的发病率？各种文献报道危重病并发急性肾上腺皮质功能不全的发生率有极大差异,从0～77%，主要有两个方面的原因:①与原发病及病情的严重程度有关。研究有各类患者：一般外科患者、住院天数不同患者，年龄超过55岁并住院天数不同患者，心肺复苏患者，严重社区获得性肺炎患者，败血症患者，诸如此类原发病疾病情不同的患者，二、GCs治疗感染性休克理论根底

——RAI—CIRCI2、数字迥异的发病率？②采用的诊断标准不同产生迥异的结果。2001年Zaloga荟萃分析指出,在败血症休克患者那么到达50%～60%；2003年Marik用高剂量ACTH(HD-ACTH)刺激试验、低剂量ACTH(LD-ACTH)刺激试验、血浆游离可的松水平<690nmol/L诊断同一组败血症休克患者,急性肾上腺皮质功能不全发生率分别为8%、22%、61%。因此,制定标准的危重病患者并发急性肾上腺皮质功能不全的诊断标准显得非常重要。二、GCs治疗感染性休克理论根底

RAI—CIRCI3.临床表现:非特异表现：疲劳、虚弱、恶心、畏食、呕吐、腹痛、肌肉痛或关节痛、体位性眩晕、头痛、贫血、代谢性酸中毒等病症，但上述表现在危重症时亦很常见，缺乏特异性。充分治疗后难于纠正的低血压；经抗生素治疗后不明原因高热；低钠、高钾及低血糖；二、GCs治疗感染性休克理论根底

——RAI—CIRCI典型表现4、诊断————争议临床表现无特异性实验室诊断：血浆皮质醇测定；高剂量ACTH刺激试验〔HDT〕-假阴性低剂量ACTH刺激试验〔LDT〕-假阳性2008年会议推荐危重患者的肾上腺皮质功能不全的诊断最好使用250μgACTH刺激后皮质醇变化值δ<9μg/dl或随机总皮质醇<10μg/dl。〔2B〕二、GCs治疗感染性休克理论根底

——RAI—CIRCI改善毛细血管的通透性GCs可降低毛细血管通透性，使病灶部位渗出液和炎性细胞浸润减少，而细胞的吞噬作用和细胞内杀灭活力不受影响，利于炎症消退。抑制结缔组织增生GCs可抑制成纤维细胞的活力，减少透明质酸酶和硫酸软骨素的合成，使组织中可溶性胶原成分减少，促进间质组织炎症的消退。抑制炎症因子释放GCs通过其抗蛋白合成作用，抑制受损细胞形成炎症促进因子，从而降低其炎症反响。三、GCs治疗感染性休克的药理机制

1、抗休克三、GCs治疗感染性休克的药理机制

1、抗休克阻断致热原，控制体温GCs可抑制致热原的释放，并可直接作用于体温中枢，使热度下降减轻毒素对机体的损害GCs可保护机体细胞及亚细胞结构，减轻细菌内毒素对机体的损害保护溶酶体膜GCs使溶酶体膜的稳定性加强，减少酶的释放，从而减少炎症反响，防止组织破坏抗内毒素作用在稳定细胞膜和溶酶体膜根底上阻止内毒素进入细胞，减少炎症因子及内源性致热原释放，从而缓解毒血症病症，使体温下降，并可与内毒素主要成分脂多糖结合，使其失去毒性。三、GCs治疗感染性休克的药理机制

1、抗休克三、GCs治疗感染性休克的药理机制

1、抗休克抗感染性休克作用能增加血管平滑肌对拟肾上腺素类药物的反响性改善微循环，缓解重要脏器的缺氧缺血状态缓解毒血症，使体温下降改善糖、脂肪、蛋白质代谢，促进ATP生成，纠正休克时能量低下性细胞水肿严重休克有急性肾上腺皮质功能减退时，激素可起替代补偿作用三、GCs治疗感染性休克的药理机制

2、副作用1.骨骼系统——导致骨质疏松抑制成骨细胞的骨钙蛋白转换诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性2.心血管系统——导致高血压潴钠、供血容量增加使血管壁对ATⅡ〔血管紧张素Ⅱ〕反响增加使血管壁对儿茶酚胺反响增加3.糖、脂代谢系统——血糖、血脂升高促进肝糖原异生促进蛋白质分解促进脂肪分解4.免疫系统——免疫抑制淋巴细胞具有糖皮质激素高亲和力的受体，两者结合后激活核酸内切酶，使DNA断裂，淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成促进嗜酸细胞凋亡5.消化系统——糖皮质激素抑制细胞因子和胶原合成，使原有溃疡加重，不愈合促进胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的溃疡，诱发出血三、GCs治疗感染性休克的药理机制

2、副作用1、应考虑对HPA轴的抑制作用：药物半衰期越长HPA轴抑制越强，长效药只能短期使用，所以儿童慎用长效药物。中效药物可长期使用，但应关注HPA轴和水钠潴留等不良反响。2、危重抢救病人选作用迅速，排泄较快的氢化可的松静脉点滴。四.如何选择各类糖皮质激素四.如何选择各类糖皮质激素3、肝功能状态：可的松和泼尼松需要在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，所以，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。肝病时，不宜用氢化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用盐水或糖水再稀释。琥珀酸钠氢化可的松是水溶性制剂，吸收快，迅速发挥作用，肝病者可选用。4、不同种类激素的作用特点比较抗炎强度等效剂量（mg）糖皮质激素作用盐皮质激素作用血浆半衰期（min）与胎儿肺部受体亲和（2℃时）对HPA轴抑制作用对HPA轴抑制时间（d）氢化可的松120119010011.25-1.50泼尼松4540.860541.25-1.50泼尼松龙4540.820022041.25-1.50甲泼尼龙5450.5180119051.25-1.50氟羟泼尼松龙5419052.25倍他米松250.7520-300100-300710503.25地塞米松250.7520-300100-300540502.75四、新进展——争议剧烈进行中….

2008以色列希伯来大学CharlesSprung的CORTICU的研究点燃了导火索：结论：1、休克逆转时间显著减少。2、无论ACTH刺激试验如何，GCs不能降低死亡率和休克好转率。3、增加二重感染、新发感染的发生率。

2009年Natanso发表的〞脓毒症激素的疗效取决于剂量与病情程度“：荟萃分析结论

激素在脓毒症中的疗效取决于激素用量以及患者的病情。

1.大剂量激素增加病死率。

2.小剂量激素都能提高休克逆转率；3.高危的死亡患者〔需要大剂量血管活性药物维持的感染性休克患者〕可从小剂量、长程激素治疗中获益，反之那么有害。

Theeffectsofsteroidsduringsepsisdependondoseandseverityofillness:anupdatedmeta-analysis

P.C.Minneci,K.J.Deans,P.Q.Eichacker,C.Natanson.ClinMicrobiolInfect.2009;15:308–318

小剂量皮质激素治疗严重感染与感染性休克的奠基者者，法国的AnnaneD2009-6月9号在《JAMA》刊登了撰写的系统综述：激素在成人脓毒症及脓毒性休克中的应用

结论：不同剂量的激素疗法在感染或相关性疾病中已经应用50余年，但能否改善病死率仍不清楚。1998年开始长程、小剂量激素开始广泛应用，对这些研究的亚组分析提示其对短期病死率有良好影响。Interactionofvasopressininfusion,corticosteroidtreatment,andmortalityofsepticshockVASST〔VasopressinandSepticShockTrial〕Conclusions:Thereisastatisticallysignificantinteractionbetweenvasopressinandcorticosteroids.Thecombinationoflow-dosevasopressinandcorticosteroidswasassociatedwithdecreasedmortalityandorgandysfunctioncomparedwithnorepinephrineandcorticosteroids.在使用激素的亚组患者中比照去甲肾上腺素+激素治疗比较，小剂量加压素+激素能够降低感染性休克的患者病死率A.Russell,MD;KeithR.Walley,MD;CritCareMed2009Vol.37,No.3Interactionofvasopressininfusion,corticosteroidtreatment,andmortalityofsepticshock

Bundledcareforsepticshock:Ananalysisofclinicaltrials

2010年Natanson及其同事又针对感染性休克的集束化治疗：对多项临床研究的〔荟萃〕分析得出：.Sepsis的集束策略高度一致地提高生存率抗生素用药时间与合理抗生素应用显著改善生存率，但Bundle对其他疗法的影响存在显著的异质性没有发现小剂量激素与病死率降低有关，同时EGDT中的乳酸、CVP以及ScvO2达标也都没发现与病死率降低有关CharlesNatanson,PeterQ.EichackerCritCareMed.2010;38〔2〕:668–678Conclusions.Inpatientswithsepticshock,corticosteroidtherapyappearstobesafebutdoesnotreduce28-dayall-causemortalityrates.Itdoes,however,significantlyreducetheincidenceofvasopressor-dependentshock,whichmaybeaclinicallyworthwhilegoal.加拿大阿尔伯塔大学附属医学院重症医学部的感染性疾病区WendyI.Sligl等人对J1993年1月到2008年12月文献检索后进行分析后得出

Globalutilizationoflow-dosecorticosteroidsinseveresepsisandsepticshock:areportfromthePROGRESSregistry

Conclusions:WidespreaduseofLDCforthetreatmentofseveresepsiswithsignificantregionalandcountryvariationexists.Inthisstudy,14.2%ofpatientsreceivedLDCdespitetheabsenceofeviden