江苏大学食品与生物工程学院生物化学课件第八章 激素

第九章激素Hormone

1一.激素(Hormone)的概述1904，BaylissW.和StarlingE.提出激素的概念，激素一词源于希腊语horman，意指tostiruporexcite。定义：生物体内特殊组织或腺体产生、直接分泌到体液中〔动物指血液、淋巴液、脑脊液、肠液〕，通过体液运送到特定作用部位〔靶〕，引起特殊生理效应的一群微量的有机化合物。

2人体主要的内分泌腺3神经信号靶细胞内分泌信号神经/内分泌系统的信号激素的作用不仅控制代谢的各个方面，还有其他功能，如调节细胞和组织的生长、心率、血压、肾功能、胃肠的蠕动、消化酶及其他激素的分泌、生乳和生殖系统活力等。因此激素是生物体内特定细胞制造的微量调节物质，调节和协调机体内各局部的代谢及相互关系，是生物体的生化信使。45下丘脑激素〔多肽激素〕6垂体激素〔蛋白或多肽激素〕7胰岛-十二指肠-胃黏膜-胎盘-卵巢黄体激素〔多肽激素〕8肾上腺〔皮质、髓质〕激素〔固醇类激素〕9睾丸-卵巢-胎盘激素〔固醇类激素〕10胸腺-甲状腺-甲状旁腺-肾上腺-肾激素〔含氮激素〕11二、激素的合成与分泌(一)多肽激素1.胰岛素〔insulin)12Prohormone：正确折叠；保护和贮存13(二)氨基酸衍生物类激素的合成1.甲状腺激素甲状腺素〔3,5,3’,5’-四碘甲腺原氨酸，T4〕三碘甲腺原氨酸〔3,5,3´-三碘甲腺原氨酸,T3〕〔1〕结构14〔2〕生物合成152.肾上腺激素〔1〕结构Tyr衍生物16〔2〕生物合成17(三)固醇类激素的合成18(四)脂肪族激素---前列腺素根本结构：环戊烷与两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸19*激素的检测血液中激素浓度通常极低，约为10-6mol/L-10-12mol/L，而葡萄糖的浓度为410-4mol/L，因此激素非常难以别离、鉴定及精确测定。Yalow放射免疫测定〔radioimmunoassay,RIA〕Engvall酶联免疫分析〔EnzymeLinkedImmunosorbentAssay,ELISA〕检测方法检测范围生化、常规免疫mg~μg〔10-3~10-6g〕荧光免疫、酶免疫μg~ng〔10-6~10-9g〕放射免疫、发光免疫ng~pg〔10-9~10-12g〕PCRpg~fg〔10-12~10-15g〕20酶联免疫分析〔ELISA〕Indirectimmunodetection

Secondaryantibodyconjugatedwith

enzymesystemAgAgHRPHRP21三、重要激素举例22肾上腺素生理功能

①肾上腺素主要促使肝糖原分解，使血糖增加。肝糖原血糖（葡萄糖）分解又能促使肌糖原分解，使乳酸增加。肌糖原乳酸分解去甲肾上腺素也有上述作用，但作用较弱。23②肾上腺素可使血管收缩；并能刺激心脏，使心肌收缩力增加，心跳加快，所以使血压升高。去甲肾上腺素也能使血压升高，但机制不同，去甲肾上腺素主要使除冠状动脉以外的全身小动脉收缩，所以使血压升高〔对血管作用大〕总的来讲肾上腺素和去甲肾上腺素使血糖↑，血压↑。242.甲状腺激素(ThyroidHormones,TH〕下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素〔TRH〕刺激垂体前叶释放促甲状腺素，顺次刺激甲状腺分泌两个特征激素：甲状腺素〔L-thyroxine,T4〕和三碘甲腺原氨酸〔L-triiodothyroxine,T3〕，可加快分解代谢速度。根底代谢率(BasalMetabolicRate,BMR)即个体在完全休息状态下O2的消耗速率(清醒、空腹、静止〕。BMR的测定对诊断甲状腺机能障碍是一种有用的手段，个体甲状腺机能亢进(hyperthyroidism)，过分分泌甲状腺素，那么BMR提高；甲状腺机能减退(hypothyroidism)甲状腺素分泌缺乏，那么BMR降低。甲状腺素释放激素〔Thyrotropin-releasinghormone,TRH〕的结构25甲状腺素没有特异的靶细胞，它的生理作用很广泛，几乎普及全身各组织，它的主要生理功能有两方面：甲状腺素生理功能

①促进体内各物质的代谢，增加代谢率；另外增加耗氧量和产热量。②维持机体的正常生长发育。26甲状腺素的分泌量维持在一定水平，甲状腺机能亢进，甲状腺素分泌过多得甲亢。甲状腺机能减退①发生在幼年得呆小病②发生在成年得粘液性水肿甲状腺激素的分泌受腺垂体分泌的促甲状腺激素的调节。还有一种由于食物中长期缺碘引起地方性甲状腺肿27(二)重要多肽类激素1.垂体前叶(AnteriorPituitary〕激素垂体前叶产生六种促激素〔trophichormones,tropins〕，刺激下一级的内分泌腺，包括：(1)促肾上腺皮质激素(adrrenocorticotrophichormone,ACTH)39个氨基酸组成的多肽(Mr=4500)，有种属差异。促使肾上腺皮质发育和促使肾上腺皮质分泌激素。28(2)促甲状腺激素〔thyroid-stimulatinghormone,TSH〕(Mr=28000)，作用于甲状腺；(3)促卵泡激素〔follicle-stimulatinghormone,FSH〕(Mr=34000)作用于性腺；(4)促黄体〔生成〕激素〔luteinizinghormone,LH〕(Mr=20500)作用于性腺；都是糖蛋白;由两条多肽链组成，分别称为α-链，β-链〔每条多肽链都含有糖〕。这三种激素α-链结构很相似，不同的在β-链。推测不同激素特有的生理活性是由β-链决定。29促甲状腺激素：靶腺是甲状腺，促使甲状腺发育以及分泌甲状腺激素，从而影响全身代谢。促卵泡激素和黄体生成素:作用部位是卵巢、睾丸促卵泡激素：雌性：促卵泡成熟、排卵和分泌雌激素。雄性：刺激睾丸发育，产生精子。黄体生成素：又称促间质细胞激素雌性：刺激卵巢间质细胞排卵，生成黄体和分泌黄体激素。雄性：刺激睾丸间质细胞发育，分泌雄性激素。30(5)生长激素〔growthhormone,GH〕不同来源的GH，结构差异较大,Mr2万～5万。如人的GH由191个氨基酸组成，牛的GH由396个氨基酸组成。不同种属来源的GH结构不同，保守区域与生物功能有关。GH的生理功能：功能很广泛，可直接作用于全身的组织细胞，主要功能是促进骨和软骨的生长，此外促进RNA的合成，从而促进蛋白质的合成。(6)催乳〔激〕素〔luteotropichormone,LTH〕(Mr=27400)，作用于乳腺;刺激乳腺分泌乳汁，还能刺激黄体分泌孕酮。312.垂体中叶激素---促黑素细胞激素(MSH)MSH有α-MSH和β-MSH，均为肽类化合物。α-MSH是13肽，没有种属差异；β-MSH有种属差异，人的β-MSH是22肽，牛、羊的β-MSH是18肽。α-肽β-肽〔牛〕32激素前体的水解加工促肾上腺皮质激素促脂解素促黑素细胞激素肾上腺皮质激素样中间肽33下丘脑和垂体腺的分布两者结构很相似，可能来源共同祖先。344.下丘脑激素下丘脑是脑部的一个特化组织，是内分泌系统的协调中心，分泌一系列的调控激素〔释放因子〕，刺激垂体前叶分泌特定的激素并作用于下一级腺体，包括肾上腺皮质、甲状腺、卵巢、睾丸和胰〔腺)。下丘脑-垂体系统下丘脑垂体后叶垂体前叶35下丘脑释放因子/抑制因子腺垂体神经垂体促激素腺体激素靶细胞催产素升压素36下丘脑至少分泌10种激素，这10种激素的化学本质都属肽类，而且是Mr较小的多肽。促黑激素释放抑制因子促黑激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子黄体生成素释放因子促卵泡激素释放因子促甲状腺激素释放因子催乳激素释放抑制因子催乳激素释放因子生长激素释放抑制因子（somatostatin）生长激素释放因子释放抑制因子(RIF)释放因子(RF)37结构特征②许多激素来源于同一前体，从同一祖先来。385．脑肽1975年有人从猪脑中别离出两种具有吗啡活性的肽:Leu-脑啡肽:H3+N-Tyr-Gly-Gly-phe-Leu-COO-

功能：镇痛Met-脑啡肽:H3+N-Tyr-Gly-Gly-phe-Met-COO-

α-脑肽395.胰岛素和胰高血糖素胰〔腺〕有两个主要生化功能：分泌细胞制造消化酶释放到肠道中；内分泌细胞制造和分泌肽类激素。胰岛的-细胞分泌胰高血糖素、-细胞分泌胰岛素、-细胞分泌促生长素。40胰岛素和胰高血糖素对血糖的作用：

血糖浓度增加会导致胰岛素分泌增加和胰高血糖素分泌减少，胰岛素刺激肌肉吸收血糖转变为肌糖原，激活糖原合成酶和钝化糖原磷酸化酶，表现为糖原合成，胰岛素还刺激多余能量物质转变为脂肪以降低血糖。41*糖尿病〔Diabetes〕42较低的血糖浓度促发胰高血糖素分泌的增加和胰岛素释放的减少。与肾上腺素相似，胰高血糖素通过活化糖原磷酸化酶和钝化糖原合成酶来刺激肝糖原的降解，不同的是胰高血糖素抑制肝脏中由酵解引起的葡萄糖的降解，并通过糖原异生刺激葡萄糖合成。另外，胰高血糖素还影响脂肪组织，激活甘油三酯酶活性，发动脂肪分解，减少血糖的消耗。胰高血糖素对血糖的作用---肝脏产生和释放葡萄糖43饥饿状态下肝脏燃料代谢饥饿过夜，几乎所有肝糖元和肌糖元被用完，24小时后，血糖下降，胰岛素分泌降低，胰高血糖素分泌增加，引起甘油三酯动用，成为肌肉及肝脏的主要能量物质。为给脑组织供给葡萄糖，肝脏降解蛋白质，生糖氨基酸碳架异生葡萄糖供脑需要，氨转变为尿素排出。脂肪发动产生乙酰CoA，转变为酮体也可为脑组织供能。44〔三〕类固醇激素〔SteroidHormones〕类固醇激素包括肾上腺皮质激素、性激素及VitD衍生的激素，均为脂溶性激素，通过进入核内调控基因表达起作用。皮质固醇激素包括糖皮质激素〔调节碳水化合物代谢〕和盐皮质激素〔调节血液电解质浓度〕。性激素分雄性激素和雌性激素，由睾丸和卵巢合成，影响性的发育、性行为及其他各种生殖及非生殖功能。45雌激素雄激素维生素D激素

〔VitaminDHormone)46〔四〕脂肪族激素47缺乏Leptin引起肥胖〔五〕瘦素〔Leptin〕的作用：1994年发现，Leptin为167个氨基酸小蛋白；控制饮食和能量消耗，控制哺乳动物体重。Four-helixbundle48Leptin信号通过JAK-STAT机制进入细胞JAK:justanotherkinaseorJunuskinaseSTAT:signaltransducerandactivatoroftranscription49水溶性激素激素作用的两个根本机制脂溶性激素四.激素的作用机制激素在血液中存在时间短，不需要时会在酶的作用下钝化。有些激素产生瞬时生理或生化反响，如肾上腺素；而有些激素如性激素需数小时或数天才对其靶组织产生作用。通常快速作用的激素通过变构作用或共价修饰一个或多个预先存在的酶而改变酶的活性；慢作用的激素通常通过改变基因的表达，引起一些调控蛋白的生物合成。所有激素都是通过与对激素敏感的靶细胞存在的特异受体结合发挥作用，结合是高特异高亲和的。50511.G蛋白(guanyl-nucleotide-bindingprotein)52G蛋白参与的生理过程532.cAMP是一系列调控分子的第二信使肾上腺素只不过是许多激素中的一种，事实上生长因子及其他的调控分子也是通过改变胞内cAMP水平而改变cAMP依赖的蛋白激酶活性，以cAMP为第二信使的激素有：胰高血糖素、肾上腺素、促〔肾上腺〕皮质〔激〕素、甲状旁腺〔激〕素、甲状腺刺激素、促滤泡激素、促黄体〔生成〕激素等，穿梭蛋白是Gs。也有一些激素通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP水平，抑制蛋白磷酸化起作用，如促生长素、前列腺素等，穿梭蛋白是Gi。cGMP也是一种第二信使

cGMP在一些细胞中也作为第二信使起作用，包括肠衬细胞、心脏、血管、脑、肾的集合管。cGMP携带的信息依作用组织的不同而不同，在肾和肠中，它引起离子运输及吸水潴留的改变，在心脏平滑肌中是肌肉舒张的信号，在脑中可与发育过的成人功能及发育中的脑功能有关。543.蛋白激酶A(proteinkinaseA)554.级联式放大系统(cascadesystem)565.cAMP依赖的磷酸化作用调控的酶57(二)钙及肌醇三磷酸作用途径激素和受体结合后，通过G蛋白与质膜上特异的磷脂酶C相偶联。被激活的磷脂酶C将磷脂酰肌醇二磷酸分解成二脂酰甘油和1,4,5-肌醇三磷酸。5859磷脂酰肌醇二磷酸的分解和合成Glucose60IP3促进Ca2+从内质网中释放出来61肾上腺能兴奋剂血管生成素生长素胃泌素释放肽促性腺释放激素乙酰胆碱〔毒蕈碱〕谷氨酸类催产素血小板衍生的生长因子促甲状腺释放激素血管加压素62Ca2+在许多信号传导中起第二信使作用在对激素敏感的细胞中，神经元、肌细胞及许多对胞外信号起反响的细胞中，Ca2+作为第二信使激发胞内的反响。Ca2+激发的过程有神经和内分泌细胞的胞吐作用及肌肉的收缩。Ca2+激发细胞反响的一种方法是激活各种依赖Ca2+的酶，包括一种蛋白激酶Ca2+/calmodulin-dependentproteinkinase，酶结合亚基是Ca2+结合蛋白—钙调蛋白。63钙调蛋白〔Calmodulin)有两个球状结构域，二者由α螺旋连接，每个球状结构域有两个EF手结构，共结合4个Ca2+Apo-CaM:closedstatetwosetsoffour-helixbundleCa2+-CaM:openstateDumbbellshapeExposureofhydrophobiccleftsCalmodulin:peptidecomplexCaM/CaMK64钙离子和钙调蛋白调控的蛋白65(三)受体的酪氨酸激酶途径α-chain153kDBindingsiteβ-chain95kDTriton抽提脂肪细胞膜蛋白质，再用亲和层析别离受体蛋白质胰岛素与靶细胞〔肌肉、脂肪细胞〕接触以后促进葡萄糖分子向细胞渗入6kD53aa66胰岛素受体的酪氨酸激酶活性胰岛素受体本身就是一个蛋白质激酶，把ATP的磷酸基转移给Tyr、Ser或Thr的-OH。非胰岛素依赖糖尿病有些就是激酶