新药的非临床安全性评价

新药的非临床平安性评价1/28/20241精选ppt新药的平安性及有效性药理学研究主要药效学一般药理学药代动力学毒理学研究1/28/20242精选ppt毒理学研究急性毒性长期毒性局部特殊毒性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性复方制剂1/28/20243精选ppt评价目的确定潜在的毒性靶器官和毒性反响出现的时间、性质、程度及其可逆性确定临床监测的平安性参数推算人体使用的平安起始剂量以及随后的剂量递增方案1/28/20244精选ppt具体问题具体分析——品种特点最大限度暴露毒性〔如果临床上存在某些方面的平安性担忧时那么应进行该方面的非临床平安性研究〕执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价〞药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：“严进〞、“宽进〞一般原那么1/28/20245精选ppt何谓具体问题具体分析？研究内容〔重点〕研究阶段性试验设计结果评价CASE〔要素〕CASE〔评价〕产品的设计思路分子结构作用机制、活性特点平安性担忧相关动物免疫原性临床适应症、用药人群临床用药周期已有相关平安性信息技术、经济可行性等等1/28/20246精选ppt药理学研究1/28/20247精选ppt主要药效学研究体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物空白对照及阳性药物对照作用机制研究1/28/20248精选ppt一般药理学〔GeneralPharmacology〕研究对主要药效学〔PrimaryPharmacodynamic〕作用以外的广泛的药理学研究次要药效学〔SecondaryPharmacodynamic〕平安药理学〔SafetyPharmacology〕中枢神经系统心血管系统呼吸系统1/28/20249精选ppt追加的补充的

可免做的一般药理研究的特殊情况1/28/202410精选ppt药物在体内的处置，ADME的过程及特点吸收〔Absorption〕分布〔Distribution〕代谢〔Metabolism〕排泄〔Excretion〕药代动力学研究1/28/202411精选ppt血药浓度－时间曲线药代动力学参数的估算〔见后〕药物的吸收药物的分布药物的排泄尿粪排泄胆汁排泄物料平衡〔MassBalance〕药物与血浆蛋白的结合代谢转化试验对药物代谢酶活性的影响具体研究工程1/28/202412精选ppt血药浓度－时间曲线下面积〔AUC〕半衰期〔t1/2〕吸收速率常数〔Ka〕消除速率常数〔Ke〕峰浓度〔Cmax〕达峰时间〔Tmax〕表观分布容积〔Vd〕去除率〔CL〕生物利用度〔F〕主要药代动力学参数1/28/202413精选ppt药代动力学研究动物剂量屡次给药药代动力学研究组织分布研究生物样本的药物测定方法色谱法放射性核素标记法免疫学方法微生物学方法1/28/202414精选ppt药代动力学研究方法学确证选择性灵敏度准确度精密度重现性稳定性标准曲线——质控样品1/28/202415精选ppt毒理学研究1/28/202416精选ppt一次或24小时内屡次给予动物给药途径阴性对照组判断平安范围急性毒性研究1/28/202417精选ppt急性毒性研究最大无反响剂量未见反响剂量〔NOEL〕：NoObservedEffectLevel未见不良反响剂量〔NOAEL〕：NoObservedAdverseEffectLevel最小毒性反响剂量最大耐受量〔MTD〕：MaximalToleranceDose最小致死剂量〔MLD〕：MinimalLethalDose半数致死量〔LD50〕：MedianLethalDose1/28/202418精选ppt急性毒性研究试验方法最大耐受量法最大给药量法半数致死量〔ＬＤ５０〕法固定剂量法上下法〔阶梯法，序贯法〕近似致死剂量法累积剂量设计法〔金字塔法〕1/28/202419精选ppt相关动物给药途径剂量毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验〔生产〕长期毒性研究1/28/202420精选ppt支持临床疗程超过2周的药物II期和III期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限1/28/202421精选ppt检测指标

常规指标〔一般病症、体重、摄食量〕血液学指标：10项血液生化学指标：12项〔非啮齿类16项〕尿液分析指标：9项〔非啮齿类〕体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查〔非啮齿类〕组织病理学检查脏器系数：12项组织病理学检查：30项〔非啮齿类33项〕恢复期1/28/202422精选ppt局部用药特殊毒性研究刺激性给药部位的可逆性炎症改变过敏性〔变态反响或超敏反响〕特异性免疫反响，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导光敏性光毒性〔光刺激性〕光过敏性〔光变态反响〕——Ⅳ型变态反响溶血性溶血及红细胞凝聚免疫性溶血——Ⅱ型和Ⅲ型过敏反响非免疫性溶血1/28/202423精选ppt刺激性制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性1/28/202424精选ppt过敏性注射给药全身主动过敏试验〔ASA〕皮肤被动过敏试验〔PCA〕经皮给药豚鼠最大化试验〔GPMT〕Buehler试验〔BT〕吸入给药豚鼠吸入诱导刺激试验皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对照1/28/202425精选ppt溶血性体外试管法〔肉眼观察〕分光光度法阴性对照阳性对照〔视情况〕1/28/202426精选ppt免疫毒性研究评价潜在的免疫原性检测血清抗体滴度免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放病理毒性〔结合在长毒中观察〕淋巴器官称重血液学，血细胞分类计数免疫器官组织病理学检查1/28/202427精选ppt免疫毒性研究对免疫功能的影响对脾抗体形成细胞〔PFC〕的影响〔体液免疫功能HMI〕——溶血空斑试验对小鼠迟发性变态反响的影响〔DTH，细胞免疫功能CMI〕——放免/DNFB二硝基氟苯淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原〔PHA，ConA，LPS，PWM〕刺激成淋巴细胞化作用NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶〔LDH〕释放法过敏反响-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段1/28/202428精选ppt鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验〔Ames试验〕阴性及阳性对照S9代谢激活中国仓鼠肺成纤维细胞〔CHL〕染色体畸变试验空白、溶剂、阳性对照S9代谢激活啮齿动物〔小鼠〕微核试验阴性及阳性对照遗传毒性〔致突变〕研究1/28/202429精选pptⅠ段一般生殖毒性试验雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雄性生育能力Ⅱ段致畸敏感期毒性试验胚胎毒性和潜在的致畸性Ⅲ段围产期毒性试验子代动物生殖毒性研究1/28/202430精选ppt致癌性研究

创新药

短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验

长期致癌试验1/28/202431精选ppt具有精神神经作用的药物需要提供

身体依赖性试镇痛药、镇静催眠药催促试验诱导试验自然戒断试验或替代试验

精神依赖性试验自身给药药物依赖性研究1/28/202432精选ppt科学的，“case-by-case〞的设计思路通过药理作用来选择相关动物可采用一种动物免疫原性非常重要遗传毒性通常不要求代谢研究通常不要求两年的致癌性试