急性冠脉综合征抗栓治疗2014

哈尔滨医科大学第一临床医学院心内一病房韩薇急性冠脉综合征的抗凝治疗－从循证医学到临床实践肝素历史回顾最初是从肝脏细胞中分离出来的，故称“肝素”；来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理，变成分子大小不等的糖胺多糖混合物；间接抗凝剂，需要血液辅因子，Abildgaard于1968年将此因子命名为抗凝血酶III，现在称为抗凝血酶（AT）；20世纪80年代开发了低分子肝素，并发现凝血因子的灭活与多糖链的长度有关。肝素IIaXa513

ATIII

ATIII135

IIa

ATIIILMWH510

ATIII

Xa三种肝素类药物抗凝机制对比戊糖5

ATIII5

ATIII

Xa510低分子肝素和肝素抗凝区别肝素和低分子肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)IIaXaIIaXa1:1肝素1:３-４LMWH肝素结果总结10%5%015%250300350400450激活的凝血时间头7-天事件发生率Abciximab+肝素出血肝素出血Abciximab+肝素death/MI/revasc.肝素death/MI/revasc.肝素最适ACT

对有效性单纯肝素–350+秒和GP2b3a–无关对安全性单纯肝素–300秒和GP2b3a–225秒普通肝素存在的问题不确定的剂量反应性-血浆结合蛋白

-同时使用IV硝酸甘油,DIC肝素抵抗有天然抑制剂

-

(PF4)不能抑制结合于血栓的凝血酶

不规则病变引发凝血酶生成剂量过高，清除半衰期延长需要实验室监测由于肝素作用失败使患者处于血栓形成风险中肝素用于高危PCI肝素作用钝化，当凝血酶和纤维蛋白结合循环中PF-4抑制肝素作用高剂量导致血小板聚集典型患者人群既往使用过肝素治疗既往存在血栓形成(MI后)急性冠状动脉综合症(使用肝素)肝素在ACS中反应钝化Wilsonetal1995激活的凝血时间对10,000单位肝素发生反应抗因子Xa:IIa生物利用度监测ACT对PF4敏感NoHigh>1NoYesLow=1Yes为什么在PCI中使用LMWH?LMWHATXaUFHATIIaHep优点：使用方便、半衰期长更有效抑制Xa减少凝血酶原、减少反弹较少免疫反应、减少HIT和GPIIb/IIIa抑制剂合用出血可能减少只证明依诺肝素优于普通肝素具有成本效益缺点：难以检测(?necessary)用拮抗药不能完全逆转注射部位瘀斑可能更多的出血在特殊人群中潜在危险，如肾功能不全的病人、超重的病人直接成本增加为什么在PCI中使用LMWH?LMWH取代UFH?!NSTEACSSTEACSPCIVTE+++++?+++STEEPLE30天死亡或心梗非ST段抬高急性心梗患者随机接受依诺肝素或普通肝素的疗效Petersen.JAMA2004;292:89–96TrialEnoxaparinUFHOR(95%CI)Favors

EnoxaparinFavors

UFHEvents,No./Total(%)0.21.02.0OR(95%CI)ESSENCE0.76(0.58-1.01)94/1607(5.8)118/1564(7.5)TIMI11B0.88(0.70-1.11)145/1953(7.4)163/1957(8.6)ACUTEII0.97(0.51-1.83)25/315(7.9)17/210(8.1)INTERACT0.54(0.30-0.96)19/380(5.0)33/366(9.0)AtoZ0.94(0.73-1.20)137/1852(7.4)139/1768(7.9)SYNERGY0.96(0.86-1.07)696/4992(14.0)722/4982(14.5)OVERALL0.91(0.83-0.99)1116/11099(10.1)1192/10847(11.0)安全性分析随机化7天后所有人群的严重出血情况Petersen.JAMA2004;292:89–96TrialEnoxaparinUFHOR(95%CI)Favors

EnoxaparinFavors

UFHEvents,No./Total(%)0.21.02.0OR(95%CI)ESSENCE0.90(0.63-1.27)64/1578(4.1)69/1529(4.5)TIMI11B1.52(0.85-2.70)29/1938(1.5)19/1936(1.0)INTERACT0.47(0.24-0.95)12/380(3.2)24/366(6.6)SYNERGY1.17(0.99-1.39)276/4148(6.7)274/4775(5.7)OVERALL1.04(0.89-1.30)381/8044(4.7)386/8606(4.5)TosummarizeVeryLowriskMediumtoHighriskHightoVeryHighRiskUseonlyASANoindicationforEnoxaparinorUFHESSENCE&TIMI11BEnoxaparinissuperiortoUFHUA/NSTEMIpatientsLaterInvasiveorConservativeManagementVeryEarlyInvasiveManagementSYNERGYEnoxaparinnobetterthanUFHHigherbleedingwithenoxaparinINTERACTEnoxaparinissuperiortoUFHAtoZEnoxaparinnobetterthanUFHLMWH在ST抬高的ACS中低分子肝素和普通肝素应用对比30天的心血管死亡或心肌梗死UFHLMWHP=0.030AdjOddsRatio0.68

(95%CI0.48-0.96)n=1429n=1431Adjustedfortypeoflytic,infarctlocation,h/oHTN,cardiacmedications,timetoangiography,andpropensityscoreforLMWHuse.Sabatineetal.Circulation

2005总结：在STEMI的病人中给予溶栓治疗，与UFH相比LMWH

:

使动脉闭塞或死亡／心肌梗死降低24%；

使30天的心血管死亡或心肌梗死降低32%；

在随后的PCI中有效；

并不增加TIMI大出血、小出血或颅内出血。肝素诱导的血小板减少症

Heparin-inducedthrombocytopenia

Mythorreality?

HIT定义

Heparin-InducedThrombocytopenia

肝素诱导血小板减少症多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降50％或绝对值降至50-80×109/L，停药后4-14天恢复正常。与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（PF）-4和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。Ⅰ型HITⅡ型HIT发生频率10-20％2-30％发生时间1-3d（大剂量肝素）5-14d（各剂量各途径）血小板计数100-150×109/L50-80×109/L抗体存在否是血栓形成无30-80%出血表现无罕见处理原则观察停肝素，选择其他抗凝药物替代HIT临床分型HIT治疗高度警惕，早诊早治停用UFH和LMWH，避免一切潜在肝素来源抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTI）和抗Xa制剂以降低血栓形成风险不提倡输注血小板，避免早期使用华法林对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2-4周；对血栓形成者则持续3-6月Fondaparinux:InUA/NSTEMI(OASIS5)在NSTEACS病人中，Fondaparinux和依诺肝素对照研究与依诺肝素相比，fondaparinux治疗1000NSTEACS病人预防:10deathsorMI4strokes25majorbleeds明显降低1个月和6个月的死亡率显著降低严重出血并发症在PCI病人中并不比依诺肝素差OASIS5总结Fondaparinux:STEMI病人在症状发作的12h内Fondaparinux和普通肝素对照研究。OASIS6ACC2006

3importantareas:Activesite:fibrinogenbindingExositeI:majordockingsite--interactionwithfibrinogenandotherreceptors;fibrinogenrecognitionsite3.ExositeII:interactswithheparinThrombinHirudin医学上的水蛭病古时候埃及人和希腊人用于解除身体上的“坏体液”在19世纪中期最盛行Hirudo

medicinalisBivalirudin

模拟天然

水蛭素Gly-Pro-Arg-Pro

(activesitebindingregion)(Gly)4C-terminaldodecapeptide

(exosite1-bindingregion)7天时发生事件患者%出血Death,MI,revascUnstable&MI后n=241Unstable

用肝素n=1,006MI后n=741没有危险因素n=2,806Heparin16.5%14.0%Heparin11.8%9.9%Bivalirudin3.3%5.8%Bivalirudin2.4%4.9%Bivalirudin3.8%6.1%Bivalirudin4.1%7.4%Heparin11.9%10.3%Bivalirudin

用于PCI的结果

特定高危人群的初步结果Heparin8.3%7.0%HeparinQuadrupleEndpoint30DayPrimaryEndpointComponentsp<0.001LincoffREPLACE-2Bivalirudin

能明显减少临床事件的发生率；明显降低住院期间的出血率；两组间MI、紧急血运重建等终点事件的发生率相等；Bivalirudin组死亡率有降低趋势。结论在PCI中，病人被随机分为bivalirudin或肝素+GPIIb/IIIa抑制剂治疗：AdjunctiveAnticoagulantTherapyWithFibrinolysisPatientswithSTEMIundergoingreperfusionwithfibrinolytictherapyshouldreceiveanticoagulanttherapyforaminimumof48hours,andpreferablyforthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularizationifperformed.Recommendedregimensinclude:UFHadministeredasaweight-adjustedintravenousbolusandinfusiontoobtainanactivatedpartialthromboplastintimeof1.5to2.0timescontrol,for48hoursoruntilrevascularization;Enoxaparinadministeredaccordingtoage,weight,andcreatinineclearance,givenasanintravenousbolus,followedin15minutesbysubcutaneousinjectionforthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularization;orFondaparinuxadministeredwithinitialintravenousdose,followedin24hoursbydailysubcutaneousinjectionsiftheestimatedcreatinineclearanceisgreaterthan30mL/min,forthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularization.IIIaIIbIIIAIIIaIIbIIIAIIIaIIbIIIIIIaIIbIIIB2013ACCF/AHAGuidelineAdjunctiveAntithromboticTherapytoSupportReperfusionWithPrimaryPCI‡TherecommendedACTwithplannedGPIIb/IIIareceptorantagonisttreatmentis200to250s.§TherecommendedACTwithnoplannedGPIIb/IIIareceptorantagonisttreatmentis250to300s(HemoTecdevice)or300to350s(Hemochrondevice).2013ACCF/AHAGuideline出血对预后的影响5.13.05.37.018.616.115.322.801020304050总体不稳定心绞痛非ST段抬高型MIST段抬高型MI患者院内死亡率

(%)未大出血大出血********P<0.001**MoscucciMetal.EurHeartJ2003;24:1815-23.

大出血患者院内死亡率基于出血的30天死亡事件

OASIS、OASIS-2及CURE研究(n=34146)

EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006

风险5倍

02468101214051015202530出血未出血累计事件发生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血贫血对ACS预后预测价值Hb是心血管不良事件的独立预测因子（Arant等）

---Hb每增加1.0g/L，心血管事件危险降低20％

---有贫血的人群发生心血管事件的危险比无贫血的人群增加41％

ArantCB.JAmColl

Cardiol.2004;43:2009–2014.

SarnakMJ.JAmColl

Cardiol.2002;40:27–33.输血患者预后不良输血组30天的生存率：GUSTOIIb、PURSUIT及PARAGONB研究(n=24000;10%输血)--RaoSV,et.al.,JAMA20040.90.920.940.960.98105101520253035时间（天）生存率未输血输血冠心病出血、输血与预后的观点出血导致死亡和MI风险增加预防出血与预防缺血事件同等重要输血可能有潜在危害只有在发生致命性贫血(红细胞压积低于

25%)时才应输血

出血风险评估推荐两个常用出血危险评估系统：GRACE出血评分系统和CRUSADE出血评分系统来评估患者的出血风险。严重出血独立危险因素包括高龄、女性、出血病史、PCI、肾功能不全病史及使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。强调正确评价肾功能，患者血肌酐水平不能反应肾功能，应该计算肌酐清除率。预防出血原则Preventionofbleedingencompassesthechoiceof：

saferdrugsappropriatedosage(accordingage,sex,andCrCl)

reduceddurationofantithrombotictreatmentSaferdrugsConsistentUFH/EnoxaparinBivalirudinFondaparimuxAntiplateletdrugs大出血治疗策略--中和抗凝药物大出血治疗策略--中和抗栓药物UFHcanbeinhibitedbyanequimolarconcentrationofprotamine

sulfate.Protaminesulfatehaslessimpactontheneutralizationofenoxaparinandhasnoeffectonfondaparinuxorbivalirudin.Bivalirudinhasaveryshorthalf-life,withtheresultthatitmaynotbenecessarytoneutralizeit.Inthecaseoffondaparinux,recombinantfactorVIIahasbeenrecommended,butisassociatedwithanincreasedriskofthromboticcomplications.301Thereisnoknownantidotetoirreversibleantiplateletagentssuchasaspirin,clopidogrel,orprasugrel.Therefore,their