河北化工医药职业技术学院

第一讲第五章缩合技术河北化工医药职业技术学院药物合成技术制药工程教研室杜会茹工作任务1.围绕典型药品生产过程，以醛酮缩合技术生产

-羟基醛(或酮)及α,β–不饱和醛(或酮)类产品。

1.掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型；

2.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。学习目标缩合反应概述定义：两个或两个以上有机化合物分子之间相互作用形成一个新的较大分子，同时释放出小分子的反应。小分子：水、醇、氨、卤化氢本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应第一节醛酮化合物之间的缩合羟醛缩合（Aldol缩合）胺甲基化反应（Mannich反应）一、羟醛缩合（Aldol缩合）

在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的

-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。反应通式:定义:一、羟醛缩合（Aldol缩合）羟醛缩合催化剂碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2）酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等机理：碱催化无机碱:NaOH,Na2CO3

有机碱:EtONa,NaH一、羟醛缩合（Aldol缩合）亚甲基组分:转变成碳负离子的醛或酮，活性相对较低羰基组分:提供羰基的醛或酮，活性相对较高或本身不含

-H。一、羟醛缩合（Aldol缩合）同分子醛酮之间的缩合芳醛的自身缩合（安息香缩合）异分子醛酮交叉缩合分类:1醛酮自身缩合醛：含两个或三个α–活泼氢的醛进行自身缩合时，在稀碱溶液和较低温度下反应，得到β–羟基醛；温度较高或是在酸催化下，得到α,β–不饱和醛。由于加成产物不稳定且难以与其脱水产物分离，所以最终得到的是其脱水产物α,β–不饱和醛。1醛酮自身缩合酮：活性小于醛，反应速度慢。1.对称酮产物较单纯。2.不对称酮的自身缩合，在碱性或酸性催化下，反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。应用：异辛醇巴豆醛巴豆醛（反式丁烯醛）的工艺过程1.搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10℃左右;2.滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在10~25℃,搅拌反应;3.缩合产物放入中和釜中，酸化;4.中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛;5.粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥;6.进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。

巴豆醛的生产流程乙醛缩合30%氢氧化钠中和脱水蒸馏干燥精馏产品乙酸浓硫酸无水氯化钙巴豆醛的生产工艺流程图2芳醛的自身缩合（安息香缩合）芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成

-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。(96.5%)反应机理影响因素①反应物结构芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时，可以发生自身缩合，生成对称的α–羟基酮。②催化剂碱金属氰化物外，镁、钡、汞的氰化物也可以使用。也可在相转移催化剂（季铵盐）作用下进行。应用举例二苯乙醇酮的制备（苯妥英钠重要中间体）由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺（维生素B1）作为催化剂，可使反应条件温和，收率较高，且无毒性。是生化催化剂在合成上成功应用的例子。3.醛酮的交叉缩合含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合羟甲基化反应（Tollens缩合）Claisen-Schimidt缩合含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合醛酮交叉缩合过程中。由于醛比酮活泼，醛还会发生自身缩合，得到副产物，而酮一般不会缩合，过量的酮还可以回收使用。若采取将醛慢慢滴加到含有催化剂的过量酮中的加料方式，则可以使醛的缩合副反应减少到最低程度。羟甲基化反应（Tollens缩合）含有

-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的

-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。应用举例应用举例2,2-二甲基-3-羟基丙醛2，2-二甲基-3-羟基丙醛的工业合成1.反应釜中投料，加热搅拌，保温反应；2.滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状物冷却沉淀，过滤；3.粗品洗涤，烘干，加入反应釜，乙醇重结晶，活性炭回流脱色，热滤；4.滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，干燥后即为成品。乙醇回收。2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产流程异丁醛缩合10%氢氧化钠分层冷却析晶过滤重结晶过滤产品有机层甲醛溶液洗涤干燥干燥2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产工艺流程图例：甲基乙烯基甲酮的工艺过程1.原料混合后进入反应器，升温反应；2.反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流；3.回收丙酮，蒸水分；4.脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物；5.盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集80~83℃的馏分，即为成品。甲基乙烯基甲酮的生产流程甲醛溶液缩合回收丙酮蒸馏脱水蒸馏干燥精馏产品草酸有机层加无水CaCl2丙酮盐析分层甲基乙烯基甲酮的生产工艺流程图Cannizzaro反应（歧化反应）定义：甲醛与不含α–活泼氢的醛在浓碱中作用生成醇和酸的反应。甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。

应用季戊四醇季戊四醇的工艺过程配料比乙醛：甲醛：碱：盐酸=1.5：6：1.1：1~1.3（摩尔比）。1.反应釜投料，加热升温，保温反应。2.加浓盐酸中和，抽滤，滤饼冷水洗涤，滤液精馏，即得产品。季戊四醇的生产流程缩合氢氧化钠溶液中和过滤精馏滤液37%甲醛产品乙醛浓盐酸季戊四醇的生产工艺流程图Claisen-Schimidt反应

芳醛和含有

-H的醛、酮在碱催化下缩合生成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。Claisen-Schimidt反应在操作中，为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮，并控制在低温（0~6℃）下反应。Claisen-Schimidt反应举例产物一般为反式构型

Claisen-Schimidt反应芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅有一个α–C上含有活泼氢时，不管是酸催化还是碱催化，产物都比较单纯。Claisen-Schimidt反应芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中两个α–碳原子上都有氢，酸催化或碱催化则其缩合产物不同。如与甲基脂肪酮缩合时，以碱作催化剂，得甲基位上缩合产物（1–位缩合），以酸作催化剂，则得亚甲基位缩合产物（3–位缩合）。肉桂醛的工艺过程反应釜中投料，搅拌反应，静置，分层，苯层中和；减压蒸馏，收集130℃/(2.6kPa)馏分，即得产品。回收苯甲醛。

肉桂醛的生产流程缩合40%氢氧化钠分层中和减压蒸馏乙醛苯甲醛产品水苯层苯肉桂醛的生产工艺流程图本节小结羟醛缩合（Aldol缩合）同分子之间的缩合芳醛的自身缩合（安息香缩合）异分子醛酮交叉缩合习题习题第二讲学习目标1.掌握Mannich反应的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解在药物合成中的应用；第一节醛酮化合物之间的缩合羟醛缩合（Aldol缩合）氨甲基化反应（Mannich反应）★2.氨甲基化反应（Mannich反应）含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。氨甲基化反应（Mannich反应）含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨反应机理:酸催化反应机理:碱催化影响因素（1）酸的作用（2）氨或胺活性氢化物与甲醛过量，N上的氢全部被取代。（3）甲醛、胺过量，同时活泼氢多于一个，则得到多氨甲基化合物。影响因素（4）对称酮与伯胺（或氨）、甲醛进行Mannich反应，可以得到环状化合物。影响因素（5）不对称酮发生Mannich反应得到的产物比较复杂。（6）除甲醛外，其他脂肪醛、芳香醛等也可以发生反应。（7）在手性催化剂的诱导下可以发生不对称Mannich反应，得到光学纯度的产物。（8）酚、酯也可以发生Mannich反应。（9）杂环化合物如呋喃、噻吩、吡咯等容易在α-位发生

Mannich反应。影响因素应用举例应用举例抗疟疾药常洛林芦竹碱吡啶的合成吡啶及其衍生物广泛用于医药产品的合成。可作为甾族化合物、磺胺类及抗组胺如非尼拉敏的合成原料。吡啶的氨基衍生物主要用于一般抗组胺类型化合物。吡啶的工艺过程1.原料进入装有催化剂的反应器中反应，2.萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶的混合物。芦竹碱（3-二甲氨基甲基吲哚）的

工业合成路线1.反应釜中投料，冷却反应，升温，搅拌反应，冷却；2.加氢氧化钠溶液，调节Ph=11，冷却，析出粗品，过滤，结晶出粗品；3.水洗至中性，抽滤，粗品加入反应釜，加入丙酮，溶解；4.冷却，析晶，过滤，滤液蒸馏，回收，结晶干燥后得成品。芦竹碱的生产流程二甲胺缩合40%氢氧化钠冷却析晶过滤粗品溶解产品加热醋酸洗涤过滤甲醛水冷却结晶过滤干燥吲哚芦竹碱的生产工艺流程图Mannich反应的应用制备C-氨甲基化产物Michael加成的反应物制备多一个碳原子的同系物消除反应氢解反应转化(如亲核试剂置换)Mannich反应的应用多一个碳原子的同系物酮与甲醛和二甲胺盐酸盐先进行Mannich反应，其产物经加热消除胺后，生成α,β–不饱和酮，后者经催化氢化还原，制得比反应物酮多一个碳原子的同系物。Mannich反应的应用消除反应Mannich碱不稳定，加热后易消除一分子胺形成烯键。Mannich反应的应用氢解反应

Mannich碱或其盐酸盐在活性镍催化下可进行氢解，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。Mannich反应的应用置换反应

Mannich碱可被强的亲核试剂置换，如将吲哚的Mannich碱用氰化钠处理，再经水解可制得植物生长素β–吲哚乙酸。第二节醛酮与羧酸及其衍生物之间的缩合Knoevenagel反应Perkin反应Reformatsky反应Darzens反应1.活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel反应）含活性亚甲基的化合物在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)作用下，脱质子以碳负离子亲核试剂的形式与醛或酮的羰基发生羟醛型缩合，脱水得到α,β-不饱和化合物，此反应称为Knoevenagel反应。Knoevenagel反应常用的活性亚甲基化合物有：乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等活性亚甲基化合物的相对活性顺序:Knoevenagel反应Knoevenagel反应位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好Knoevenagel反应①酸性很强-活泼Knoevenagel反应②活性稍弱于①Knoevenagel反应③用醇钠强碱作催化剂Knoevenagel反应丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一Knoevenagel反应举例应用举例山梨酸的工艺过程1.

反应釜中投料，室温下搅拌，加热，升温，保温反应；2.

反应完毕，降温，加入浓硫酸，酸化；3.

冷冻，过滤，固体物水洗，得山梨酸粗品，乙醇重结晶，得精制产品。山梨酸的生产流程巴豆醛缩合酸化冷冻过滤重结晶产品乙醇丙二酸洗涤粗品吡啶水浓硫酸山梨酸的生产工艺流程图本节小结胺甲基化反应（Mannich反应）Knoevenagel反应习题习题第三讲学习目标1.掌握Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；2.了解Darzens反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在合成中的应用；3.掌握Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；4.熟悉酯缩合反应的类型，掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件，了解酯缩合反应在药物合成中的应用；第二节醛酮与羧酸及其衍生物之间的缩合Knoevenagel反应Perkin反应Reformatsky反应Darzens反应二、Perkin反应芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐（或叔胺）的存在下进行缩合反应，生成β–芳丙烯酸类化合物的反应。反应机理

影响因素（1）芳香醛连有吸电子取代基(-NO2等)，反应容易进行。（2）芳香醛连有供电子基团（RO-等）时，反应速度较慢，甚至不能进行。（3）芳醛分子内邻位是羟基、氨基时，容易发生关环反应。应用举例肉桂酸肉桂酸的工艺过程1.

反应釜中加入原料，加热反应；2.

料液蒸馏，回收乙酸，剩余物料抽至水蒸釜中；3.

溶解，水蒸气蒸馏，回收未反应的苯甲醛，至无油水蒸出为止；4.

溶解，加活性炭，加热回流脱色，趁热抽滤，滤液中和，冷却，结晶，过滤，干燥，得肉桂酸成品。肉桂酸的生产流程苯甲醛缩合回收乙酸蒸馏水蒸气蒸馏溶解中和产品盐酸醋酐脱色过滤乙酸钠回收苯甲醛活性炭冷却结晶过滤干燥肉桂酸的生产工艺流程图香豆素的合成将乙酸钠、醋酐加入1194kg水杨醛中，加热至187℃，在气相温度为120℃时蒸出乙酸，然后再加入200kg醋酐，在210℃~212℃进行反应，得到香豆素粗品用水洗涤，再真空蒸馏，然后用乙醇或异丙醇重结晶，在50℃干燥得成品。三、Reformatsky反应

醛或酮与

-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得

,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。Reformatsky反应

-卤代酸酯的活性顺序为：

ICH2COOEt>BrCH2COOEt>ClCH2COOEt除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属(81%)(91%)回顾格氏（Grignard）反应Grignard反应有机卤素化合物与金属镁在无水醚（乙醚、丁醚、戊醚等）存在下反应生成的格氏试剂与羰基化合物反应。应用：制备醇类化合物的有效方法之一。

经典格氏反应影响因素（1）本身是强碱，容易与水反应，反应应该无水操作；（2）可以与分子氧发生反应，因此应隔绝空气。（3）反应溶剂的影响有时四氢呋喃比乙醚的作溶剂反应效果好。（4）酮结构影响刚性酮与格氏试剂反应，产物构型显示高度的立体选择性。格氏试剂与有机锌试剂的异同比较经典格氏试剂经典有机锌试剂制备方法相同点有机卤代物在溶剂中与金属反应，金属一般都需要洁净处理及活性处理；卤代物都以碘代物为最高，但常用溴代物。不同点1.反应溶剂以醚类为主2.反应需要无水、无氧反应溶剂以苯、DMSO、THF、醚等。反应活性相同点都属于有机金属化合物，都为亲核试剂，可以与羰基化合物、腈等反应。不同点活性高，选择性差。表现在：与酯可以很好反应，得到醇。活性较低，选择性较好。表现在：与酯反应得到β-羟基酯应用举例维生素A的合成Reformatsky反应的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一四、α、β-环氧烷基化（Darzens反应）醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α、β-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）。四、α、β-环氧烷基化（Darzens反应）机理:影响因素①羰基化合物的结构脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮等均可顺利进行反应。②α–卤代酸酯的结构

α–氯代酸酯、α–卤代酮、α–卤代腈、α–卤代亚砜和砜、苄基卤化物③无水条件进行④催化剂醇钠、醇钾、氨基钠和手性相转移催化剂应用α,β–环氧酸酯可经水解、脱羧，转化成比原反应物醛或酮多一个碳原子的醛或酮。举例Darzens反应思考题？第三节酯缩合技术酯-酯缩合酯-酮缩合酯-腈缩合酯酯缩合—同酯缩合酯分子中α–活泼氢的酸性比醛、酮弱，羰基碳上的正电荷也比醛、酮的小，另外酯易发生水解，所以在一般羟醛缩合条件下，酯不能发生类似的缩合。然而，在无水条件下，使用活性更强的碱（如RONa、NaNH2等）作催化剂，两分子的酯会发生缩合，同时消除一分子的醇。其通式为：反应机理β–酮酸酯分子中的亚甲基易与反应体系中的乙醇钠作用，形成较稳定的β–酮酸酯钠盐，可采用酸中和的办法得到最终产物β–酮酸酯。影响因素和反应条件①反应物的结构参加缩合的酯必须具有α–活泼氢

②催化剂醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠

③溶剂乙醚、四氢呋喃、苯及其同系物、DMSO、DMF等，在无水的条件下进行。④分馏去醇酯酯缩合-异酯缩合异酯缩合中应用最多的是一种含α–活泼氢的酯与另一种不含α–活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成β–酮酸酯，此时收率较高。常见不含α–活泼氢的酯有：甲酸某酯、乙二酸二某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等。抗肿瘤药氟尿嘧啶的中间体分子内酯缩合

酯—酮缩合：生成β–二酮化合物

酮分子中仅一个α–碳上有氢，或酯不含α–活泼氢，产品比较单纯。含α–活泼氢的不对称酮与酯缩合时，取代基较少的α–碳形成负离子，向酯进行亲核加成而发生缩合。酯—酮缩合应用举例乙酰丙酮的工艺过程1.

反应釜中投料，冷却，加水；2.

放入油水分离器，水层中和；3.

加入乙酸铜补加水，搅拌，静置后抽滤；4.

加硫酸，搅拌后放入油水分离器，分出乙醚层，精馏，得产品。乙酰丙酮的生产流程乙酸乙酯缩合分层水层中和分层产品35%硫酸金属钠过滤结晶乙醚乙酸有机层精馏丙酮乙酰丙酮的生产工艺流程图酯—腈缩合酯—腈缩合与酯—酮缩合相似本节小结Perkin反应Reformatsky反应Darzens反应酯-酯缩合酯-酮缩合酯-腈缩合习题习题（盐酸苯海索）习题第四讲学习目标熟悉成环缩合反应类型，了解其影响因素和反应条件，了解在药物合成中的应用；了解常见杂环化合物的合成工艺过程及生产流程。第四节成环缩合Dieckmann缩合Michael缩合Robinson缩合形成碳环的缩合

Dieckmann缩合一个分子内部含有两个酯基时，在碱催化下，分子内部发生Claisen缩合反应，环化而生成β–酮酸酯类缩合物的反应称为Diekmann反应。反应机理和反应条件与Claisen缩合相同。Dieckmann缩合Diekmann反应主要用于制备五员、六员、七员β–酮酸酯类衍生物。产物经水解和加热脱羧反应，生成五员、六员、七员环酮在一个分子内同时含有酮基和酯基时，如果位置合适，也可以发生分子内的酯—酮缩合，生成β–环二酮类化合物。Dieckmann缩合★Michael加成反应活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。反应机理Michael加成反应供电体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等受电体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱碱催化剂：醇钠（钾）、氢氧化钠（钾）、金属钠、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱Michael加成反应反应影响因素：1）α，β-不饱和羰基化合物（或类似物）的影响

吸电子能力越强，则β-位电子云密度降低越多，反应活性越高。（2）活性亚甲基化合物的影响活性亚甲基化合物分子结构中所连接的吸电子基 吸电子能力越强，则活性亚甲基化合物反应活性越高。Michael加成反应最新进展（1）除经典的碱催化剂外，其他的Lewis酸

FeCl3，KF等也可以催化反应。（2）手性催化剂诱导的不对称合成。Michael加成反应不对称酮的Michael加成

Michael加成反应的应用引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类Robinson缩环反应含活泼亚甲基的环酮与α,β–不饱和酮在碱催化下首先发生Michael加成，再发生分子内的羟醛缩合，闭环而产生一个新的六元环；然后再继续脱水，生成二环（或多环）不饱和酮的反应称为鲁宾（Robinson）缩环反应。主要用于甾体、萜类化合物的合成。Robinson缩环反应Robinson缩环反应分子内的Friedel-Crafts反应其反应难易与形成环的大小有关，一般由易到难的顺序是：六元环>五元环>七元环。形成杂环的缩合反应最常见的杂环化合物是五元和六元杂环及苯并杂环化合物等。五元杂环化合物有：呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、唑等。六元杂环化合物有：吡啶、吡嗪、嘧啶等。稠环杂环化合物有：吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶等。杂环化合物中，最小的杂环为三元环，最常见的是五、六元环，其次是七元环。1．哌嗪的合成

哌嗪（Piperazine，别名六氢吡嗪）是大宗的医药中间体，其合成方法很多，有代表性的是以乙醇胺为原料的路线。由乙醇胺在还原胺化催化剂的存在下，与氨反应合成哌嗪，其主要反应是脱水缩合，副反应是脱氨反应。常用催化剂是金