有机合成-概念与方法(下)

氨基和硫醇:

伯胺和仲胺对涉及N-H键的氧化反应和取代反应是敏感的。在

肽的合成过程中，人们已经发现许多保护N-H键的保护基，共五种:

1.三氟乙酸酎2.偶氮甲酸叔丁酯3.氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯4.氯甲酸

苇酯(苇氧甲酰氯)5.N-乙酰氧基邻苯二甲酰亚胺

在所有这些保护试剂中，一个离去基团(CF3COO,N3,C1,

H2NCOOEt)都能在温和的条件下顺利地被亲核性的氨基所取代，生

成酰胺且产较高。分别用以下五种方法是上述五种保护的酰胺衍生物

脱去相应的氨基保护基：1.氢氧化钏水溶液；2.25%三氟乙酸的氯仿

溶液，3.Zn/AcOH4.H2/Pd5.AcOHorN2H4溶液中的HBr

TfacRNHCOCF3Tfac2/PyBa(OH)2ap,NaHCO3ap

NH3aporNaBH4/MeOH

r

Boc(box)RNHCOOCMe3N3COOBuTFA/CHCl3,THFap:CO2

CH2=CMe2

TceoecRNHCOOCH2CC13TceocZn/AcOH;阴极还原：

CO2,CH2=CC12

Cbz(Z)RNHCOOCH2PhC1COOCH2PhHBr/AcOH;H2/Pd

PhthPhthNCOOEtHBr/AcOH;NH.HO

CC?R242

0

RPh—Ph

Ox0^Nr=\H2[Pd];Na/NH3液

o^-ph。丫。

0

Ph

就与亲核试剂的反应而言，三氟乙酰胺比相应的酯更稳定，且它

可通过三氟乙酎与胺反应得到。三氟乙酰基(Tfac)可通过水溶液或

甲醇溶液中的HCLN%或Ba(OH)2溶液以及甲醇中的NaBH4等缓慢

脱去。

Me3Si

1Ac0

AcO.Tfac2O/Py,00C

八o,CHCI,20min松一

22MejSiO

OAc2.HBr/AcOH,0°CTfacHN

Br0.5h,140°C+H2O

,CH2cl2+3h,rt/MeOH,1h,rt

2.NH3/MeOH,

5d,rt

O

叔丁氧甲酰基(Boc,t-Box)已被广泛应用于肽的合成中，许多氨

基酸的Boc衍生物是商业试剂。这些衍生物的制备方法通常是在水、

二氧六环/水、DMSO或DMF中用叠氮甲酸叔丁酯与相应的胺反应。

用中等强度的酸度里，则可使其断裂失去异丁烯和二氧化碳。

TFA/CHCI3公

aHEZt")+CO2+H3N-R

+H+1

Boc

有相应的氯甲酸酯与胺反应可制备胺的2,2,2-三卤乙氧甲酰基

衍生物，已应用于B-内酰胺抗生素的合成。使用Zn/AcOH或电极还

原法可以脱去三卤乙氧甲酰基保护基。胺的革氧甲酰基(Cbz)衍生

物是在碱性或其他极性溶剂中由氯甲酸芾基酯与胺制备的。他们对还

原剂的稳定性比2,2,2-三卤乙氧甲酰基衍生物高。许多被Cbz保

护的氨基酸和肽是商业试剂。脱去芾氧甲酰保护基最常用的方法是用

HBr溶剂解和Pd催化下进行氢解。Cbz基中的酯键对碱性水解是非常

稳定的。

EtNHZn/AcOHor

3*阴极还原+

RRNH

Tceoc+2e+H2

胺与N-乙氧甲酰基邻苯二甲酰亚胺反应生成胺的邻苯二甲酰基

(Phth)衍生物，它是一种耐酸酰亚胺，用亲核试剂(常用肌)处理,

很容易脱去保护基。

苯偶姻与光气反应生成本偶姻的环状碳酸酯，即4,5-二苯基T,

3二氧杂环戊烯-2-酮，它可以保护伯胺中的两个氢原子。脱水后生

成对酸稳定且易于结晶的“Sheehan恶哇啾酮”，后者也称为Ox衍生

物。在Imol盐酸存在下，用Pd/c催化氢解可定量脱去该氨基保护基。

H2[Pd/C],ImolHCl

PhxPh<EtOHorDMF>,Id,rt

RNH2

P^N7?0Ox衍生物

RNH2+

°Y°RY+C02

Na/NH3液++PhCH2cH2Ph

0/

0

1.DMFdO.5h,rt

RNH

/TFA,l-2h,rt-H202

PhPh1.MCPBA//TFA/

OHPh

CH2C12,12h,rt

Ph-4—(.HCl/EtOH

上40

R"RNH2+C02+PhCOCOPh

0

在Pd(O)催化剂存在下,烯丙基上的酰氧基可以被氨基所取代。

对于取代的环己烯衍生物，产物的非对应宣泄；在很大程度上依赖于

把催化剂的结构。若使用高分子-杷催化剂，则产物中的氨基在离去

基团酰氧基的同一侧，因为反应过程中的氨基区域选择性的进攻中间

体丁’-烯丙基配合物中空间位阻较小的位置。

由于酰基很难除去，所以常用碳酸酯来保护硫醇基。反映中二聚

化生成S-S过硫化物会降低S的亲核性，而硼氢化钠又可使S-S键断

裂，重新生成硫醇。

保护基保护后硫醇的结构脱保护剂

Q酸水溶液

PhCH2SCH2ClR'SCH2SCH2PhHg(OAc)2

Ph3CClR'SCPh3AgNCh/毗碇甲醇

p-MeOC6H4cH20coe1RiSCOOCH2c6H4PoMe-p溶液

EtNCOR'SCONHEtMeOH

Ph>8

竣基:

竣基的保护和脱保护与上述羟基及氨基的保护和脱保护反应类

似。竣基被保护的衍生物中，最重要的是叔丁基酯、芾基酯和甲基酯。

用三氟乙酸、氢解和强酸或强碱分别脱去相应的保护基，这与Tbeoc

和Tceoc保护的羟基和氨基脱保护的方法一样。

甲基酸相对于酸很稳定，但是它在碱的水溶液中只能存在几分

钟。硅烷基酯对胺和氧化剂是稳定的，但乙醇可使其断裂。叔丁基酯

对于碱催化的水解反应特别稳定，但在酸作用下很容易断裂。苯甲酰

甲酯和三氯乙基酯可用Zn/AcOH还原而脱去保护基。恶咏琳对

Grignaed试剂和氢化物是稳定的，但是对酸不稳定。邻硝基苯甲酰甲

基衍生物可用紫外光分解。

醛基和酮基：

最常用的保护醛酮的衍生物是1,3-二氧戊环和1,3-氧硫戊环。

在非质子溶剂中，在催化剂（如BF3或TsOH）和脱水剂（原酸酯）

存在下，埃基化合物与1,2-乙二醇或2-疏基乙醇反应可以得到这些

戊环衍生物。酸催化下，低沸点酮（如丙酮）的二氧戊环发生“交换

二氧戊环”反应，也可以得到戊环衍生物，其中丙酮可在过程中被蒸

储出来。a,不饱和酮发生缩酮化反应的速率比饱和酮慢。而2-

筑基乙醇发生缩酮化的速率比1,2-乙二醇快。

1

HOCH2cMe2cH21.3-ClBzOOH,CHC1/H

“J。％工/\022

0H0HHO''

1,3-二氧戊环和1,3-二氧硫戊环在多数碱性及中性条件下是

稳定的但可被有机金属化合物分解。强酸脱保护，最好是在丙酮存在

下。位阻大的酮生成缩酮需要在沸腾的无机酸中进行。1,3-二氧硫

戊环更活泼，甚至在中性或弱碱性的丙酮或乙醇溶液中即可脱保护，，

最有效的方法是使用RaneyBo常用于“极性变换”和脱锻基的1,

3-二氧硫戊环也可用作段基保护试剂。

在所有的谈基保护基中，二氧基亚基是唯一的一个耐酸保护基，

它是用丙二懵经过Knoevenagel缩合反应形成的。Friedel-Crafts

酰化反应、热的无机酸以及磺酰氯的氯化反应都不影响这个保护基。

然而，用浓碱溶液深度处理，也可脱去保护基。

㊉(科+，邸2

，呼厚-N2<Et2O>NaOH,H20,

ArCHO电'，川或ArCH=CCN2y———ArC(Me)=CCN2m匕___-ArCOCH3

HEt2NH/EtOH,1-2XC^CN

CHO+CNmin.rt

RJV—®\N*^_^R=COOEt,CH2CH2COOH,CH2CH3

磷酸酯基：

如果磷酸分子中的三个羟基要成功地与三种醇进行酯化反应，则

必须对磷酸中的羟基进行保护。

2-氟基乙醇(3-羟基丙月青活水化烯丙月青)是磷酸保护中一个广泛

应用的保护试剂。DCC存在下，它与瞬酸酯缩合，即可对磷酸进行保

护。用弱碱处理，可定量地将2-氟基乙基(Ce)以丙烯月青的形式脱

去。同样，2,2,2-三氯乙醇也可用于保护磷酸中的羟基。在50℃

的DMF中，用铜-锌合金还原可以脱去2,2,2-三氯乙醇。

H0/DCC,Py,ld,rtc㊀eO

<X^CNI

O-P

+3d,rt,(H20/Py)U

+18h,rt,(NII3/H2Q).pH=9Oz胸腺嚏噬

脱保护，浓氨水

100%,2d,rt

：Zn-Cu/80%Ac0H,5h,rt

、

O回

c㊀e.lh,50°C

OI

Cl3c^OH/DCC(Py),Id,rt-PO

U

O胸腺嚅嚏

第四章杂环和芳煌化合物

药物中的含氮杂环化合物和芳煌

芳煌和杂环化合物能够在药物领域有所应用，最主要的原因是它

们具有刚性结构、很容易实现亲水性和疏水性的平衡、极易形成氢键

且偶极距很容易改变。苯环的存在能使他们更好地键合在蛋白质表面

上，能够进入狭窄的疏水间隙从而有助于膜间传递作用，带有卤素取

代基的化合物膜溶性更好，且能够延迟微生物和细胞色素P450催化

氧化引起的老化。

多数含氮杂环化合物的合成包括含氮亲核试剂与双官能团卤化

物或谈基化合物的取代和（或）缩合反应。常用的含氮试剂有以下儿

种:

N:NH3,R-NH2,NH2OH,RSO2NH2

RCOCH2R',RCOCH2COR'3•知聪’叫

加热，hv,[Cl?-]

R-N=N=N湎---------►[R-N>]氮烯

N2:H2N-NH2,RNHNH2,TOS-NH-NH2,H2NCONH2,H2NC(SH)=NH,

H2NC(R)=NH,H2NCH2cH2NH2,邻二苯胺

N3：RN3

杂环化合物中最长的碳链通常是可能的开链前提。按照这种碳链

的不同，可以将杂环化合物分为1,2-到1.6-的双官能团体系。

N

I

N

通过一般的步骤就可以合成1,2-到1,6-双官能团开链化合物,

因而可以考虑将它们作为合成三元到七元杂环化合物的起始原料：1,

2-杂环可以用1,2-双官能团化合物制备，如烯煌或1,2-二溟化物；

1,3-双官能团化合物，如1,3-二澳化物或1,3-二埃基化合物，可

以转化成1,3-杂环化合物等。

亲电性的叠氮与C=C双键加成或亲和性的胺与C=O双键加成可

以直接合成一些杂环化合物。如果含氮试剂和碳骨架都是非手性的，

则不存在区域选择性。所合成的杂环化合物环上原子的氧化态取决于

产物中的官能团。芳杂环化合物（如咪哇、毗咯、毗咤）的结构是热

力学稳定的，所以在酸性或氧化条件下会自发脱水，含羟基的杂环容

易重排生成内酰胺。

+R-N=N=N

+R—N=N二N

cicc口_HCIH-

+CICORf°*

如果使用不对称双官能团含氮化合物，区域选择性就变得特别重

要。这种情况下，含氮亲核试剂与开链化合物可能后发生两个不同的

反应，其中一个反应速率更快一些。例如，酮生成腺的反应要比酯的

肌解容易。酰氯生成酰胺的反应十分迅速，并且只生成一种环化产物。

a-氨基酮（C2N）与1,3-二谈基化合物（C2-活性组分）反应生

成毗咯（C,N-杂环）。同时，还会发生a-氨基酮环二聚生成二氢毗嗪

（C4N2）的副反应。Knorr毗咯合成第一步是烯胺的生成，这一步对

溶液的Ph要求极为严格。这是由于质子化能导致胺的亲核性消失，

但翔基却能被质子化。反应最适宜的pH=5,这时毗咯的产率60%,而

pH为4或6,产率几乎为0。如果使用更活泼的1,3-二酮，那么它

必须是对称的，否则就生成两种不同亚胺的混合物。生成的亚胺重排

生成烯胺，烯胺环化脱水生成3-酰基毗咯。

1.氨基化合物可以使单锻基或二段基化合物，但另一个化合

物必须是1,3-二默基化合物。因为Ph为5时，邻位带有非活性亚甲

基的亚胺不会形成烯胺。所以只有3-竣基或3-酰基毗咯容易制得。

2.在最后的脱水反应中，由于逆羟醛裂解，会失去1,3-二酮

或B-酮醛化合物中的酰基或甲酰基，从而生成一些“非正常”的产

物。

3.产率很少超过60%,因为几种中间体可能发生不同的反应,

所以在这些复杂的反应中会发现一些副产物。

1-丁烯-3-酮的烯基通过Diels-Alder环化反应很容易引入C-4上

所需的酮基，接着可以用乙二醇进行保护。在三氟乙酸存在下，用原

甲酸三甲酯可以进行a-甲酰化反应.

在其他一些成功的杂环合成中，烯胺环化反应也得到了很好的应

用，如Fischer咧喙的合成。但在这个实例中，1-芳基-2-乙烯基肺中

不稳定的N-N键会发生［3,3］-。迁移重排而断裂，接着发生环化反

应并消去氨基生成咧口朵。只有在R2不含烯醇化氢的情况下才会实现

反应的区域选择性，否则会得到两种口引口朵的同分异构体。

咪唾的合成:

HH-

N-CHON-CHO

+HCONH2-H2O/

'+HCONH2=2。

150-180℃~*N-CHO

OHOH-

-HCOOHN

2

N

三晚的合成:

R_/R1

氧化，Cu21Fe3+,I?氧化,RNO,RNO2、广«_

哪一

LCrzCh/AcOH;MnO1.」^N=N、R.IlRor溶剂分解RNHOR二J^N'N—"

RHNO3

利用亲电性的含氮1,3-偶极化合物代替亲核性的胺或烯胺也可

进行这类环化反应。1,3-偶极化合物以［2+3］环加成方式与多键（如:

C=C、C三C、c=O）发生加成反应，生成五元环化合物。

一般的1,3-偶极试剂与烯2+3环化产物与埃基2+3环化产

物

1%甲苯溶液,

600°C,-SO2,

热解柱一

通过叠氮阴离子的共胡加成可以引入叠氮基。一些B-转角结构

的缩氨酸会捕捉叠氮阴离子，发生对映选择性的Michael加成反应。

叠氮基可能会继续与双键或三键发生[2+3]-环加成反应，分别生成三

哇咻和三哇。通过手性主体与氧化物键合可以进行这种杂环化合物与

Michael双键的立体选择性加成反应。N-氧化物也可以与烯煌发生1,

3-电环化反应。

R

用一共腕M成

手性催正剂

脯氨酸是唯一的一种手性a-碳原子位于环上的天然氨基酸，它

可以在不失去光学活性下发生a-烷基化反应。脯氨酸与三甲基乙醛

缩合生成单一的双环非对映异构体，庞大的叔丁基位于分子表面，即

跟角氢原子成顺式构型。烷基化试剂和液基化合物可以进攻由二异丙

基胺基锂生成的手性烯醇化物的Re侧面（相对于叔丁基来说是顺式

的）。因而这一系列反应可以使初始构型得以完全保持。而且，烯醇

式加成的非对映选择性能达到95%,这可能是由于锂鳌合作用的控

制。用这种方法使脯氨酸烯丙化反应已用于复杂生物碱的合成。

But

'COOHi

+LiNPr2,+/'y

Me3CCH0,CF3COOHH'"

戊烷，2d,宾沸蒸馈

（THf/己烷），茹,

-78°CS-30°C

（THF/己烷）L5h,-78°C

烷基叠氮化物在加热或光照条件下会分解生成氮烯，氮烯也可经

过1+2环加成反应生成环张力很大的环氮乙烯。硫内翁盐可能与C=N

双键发生1+2环加成反应生成氯丙碇。消区两分子HBr后生成类似

的双环化合物。

+

1.5h,加热AMe3SOT7BuLi

甲苯二N*片NTHF,1.5h,-2Q°CPh

Ph>

Br

/^KOH/TEG,0.5h,85°C_

Et-（NH3Br

㊀至150。&蒸/，0.4kr

Br

杂环与取代苯环偶联生成的药物，其结构看上去往往很复杂，但

它们的合成一般比较简单、直接。起始反应中的苇基阴离子或卤化物

是关键的合成子。碳负离子和胺常用与饱和漠化物、饱和氯化物以及

芳醇的多取代反应中。芳煌中的氯一般不反应，但毗咤中的卤素通常

__zCOOMe

COOMel.KOH/MeOH.Ih,

Bzl^Me3(§H

加热，曲2.也SO"

二恶烷,Ih,75-90°CAcOH,lOmin.WO^

竣基和氨基磺酸基等吸电子基能够增强苯环的活性，发生亲核取

代反应。然后氯原子可能会被伯胺取代。苯环会使重氮集团更加稳定。

这种盐是非常有用的亲电取代反应物。含氮化合物常用于燃料的合

成，但在药物合成中也有少量的应用。

在许多不同的官能团中，氮原子的碱性可能会消失，但它的亲核

性仍然保留。通过非碱性但具有亲和性的胭氮原子很容易得到安眠药

（巴比妥类药物）和兴奋剂（咖啡因）。胭是一种碳酸衍生物，加热

时可以脱去竣基。DMF常作溶剂和甲酰化试剂，而且会释放出氨。

在非极性溶剂中，硝基咪哇的烷基化反应常发生在硝基临位的氮原子

上。肿和酮反应生成的六元毗嗪用HC1处理可得到咪哇。咪哇和北引

喙阴离子中的氮原子也具有亲核性，并且-NH的质子很容易被取代。

O

1-M100C昊不Me

入N4NNaOH)pH=8-9,o久N人N

HH2h,350CMe

HNOgSOA

1h,140°CO2N

C6H6,3d,heatO2N

9LHNO3/H2sO4

人2.SOC12

飞N-NHIOH广

匕44.SnCl2

CH3

硫酸/硝酸钾，40-145上p.

rCnOnOuH..p-R?-rn

1.(C0Cl)2,CHCl,cat.1.25pH2,Pt02,MeOH

22、3-5h2.HCOOH,rt,

DMF,Ih2.NH4OH,丙酮,C0NH2过夜3.10%aDHCl/E10H

0°C,45min,75%卤花带胺

C1rt,3h

THF,Et3N,回流l-2h

N02

月亏和亲电碳原子的分子内反应重复性好且跟预期的结果一致。酰

胺、卤化物、睛及酮已被用作亲电试剂，而且在适当的反应条件下,

以及高的产率得到了很多杂环化合物。

1

-ACHN-^>-SO2CI

EtN2.ap.K0H

3TM

就硝化和竣酸化的二氮杂环来说，我们已经发现胺中的氮的亲核

性会随着他们所处的环境而改变，这方面的例子很多。有丙二靖和胭

很容易制备三氨基喀咤。这种用途广泛的杂环化合物很便宜。相应的

1,3,5-三嗪的三氨基化合物（蜜胺）甚至可以便宜三倍。在2,4,

5,6-四氨基口密碇中，可以选择性地将碱性最强的5-氨基转化为希夫

碱。与嗑碇环中的两个氮原子均呈间位结构的氨基不会形成互变异构

的亚胺，而邻对位氨基通常会形成互变异构亚胺。

H

HN

2NH

CNHN2CNV2

LPhCHO.(AcOH/EtOH),热

'、+^-NH2/N

CNHN

22.+HCN,lOmin,65OC+5h,rt

加热catNaOMe/MeOH,

lOmin,热+8h

rt,空露、

HN

2NH2NaOR/

HN021

cone.HC1

ONOrEtOCH2cH2OH,2h,热一口0

H2N

在硝基吠喃妥因的合成中，采用了另外一种有趣的区域选择性反

应。在苯甲醛缩氨基版中，腺上的氮原子亲核力最强，能够取代氯乙

酸乙酯中的氯。酯的转酰胺基交换发生在端基二价氮原子上，氯原子

取代发生在电子对离域性更强的第二个氮原子上。环化产物中的腺会

发生选择性水解。作为一种阴，它的端基氮原子只同其它谈基化合物

反应，而内酰胺的两个氮原子都不反应。

0

PhCH==NxA,NaOEt/EtOH

岫一加执一

^,^^-COOEt

HCl/EtOH,0.5h

02N

戊哇辛的合成包括毗咤环的还原烷基化，这是在位阻最大位置上

的选择性极高的加成反应。克利浸钱的合成包括烷基化反应、缺电子

口比碇环的催化氢化反应和Dieckmann环化反应（分子内Claisen缩合）。

1.浓HBr,Id,140°C

2.光拆分(+)-酒石酸酯

3.Ac，,0.05h.100°C,

4.BrCN/CHCl3,0.5h,rt

+3h,加热-MeBr

1.6%ap.H，l,8h,加]热

2.氏/NaHCOs

(DMF),4.5h,加热

HO

[TC0(iLk/PhMe,6h,加热

1.BrCHC00Et,(EtOH)

22.浓HC1,15h,加热

加热，16h,rt2.H

2-C(b3.H』Pt-Pt0，J

[Pt-Pt02](HC17H2O),

(HC1/H2O),70bar,5h

70bar,6h,rt

COOEtrt或LiAlH〃Et2。,Ih

COOEt加热

1.Na/PhMe,3h,加燃

C1OCPh(PhMe)

ClPhMt

在含硫杂环化合物的商业合成中，用到两个有趣的反应：1.二苯

胺可能会在邻位由硫桥连接起来；2.磺酰胺的氨基可与邻位的亚氨基

和氨基发生缩合反应。

1.S8[I2]；-H2S

10min,180°CNMe

PhNH2

22.NaNH2/PhUe/(PhMe),4.5h,热

3h,1800C

Cl1.CISOH,20min,rt

3C1“2HC0OH,2h,力口热丫了广、

+NaCI,4h,150°C2,

浓氨水，0°C,+lh,；20°Cso^

邸02s

CH20/CH2(0Me)2NaBH%5h,rt

(AcOEt/DME)[HC1：(NaOH/H2O)orH2

Ih,90°Ccat.

H

很多药物包含功能或非功能苯衍生物，通常在侧链含有氮原子。

这类化合物的两种性质经常会用到：1.苯环上的质子和离去基团（如

Br）在比较温和的条件下都可能被取代2.由于苯环不与亲核试剂和

碱发生反应，所以苯环上的官能团发生的亲核反应一般都具有比较高

的区域选择性。

Me2NH+

Na2cO3

PhCH。於『断曲且Ph、PhMe,加热

>—Br

Ph

N0

2H2NCN

1-FeEFeCla],cone.

HC12.NH/HCN(Pri0H)xAs1.光拆分（-）-

3樟脑TOTi黄酸版

久侬，rt»CzJ.

2.浓HCl,5h：

YOMeY130%;即,密封

OMeOMeOH

仲酰胺通过单烷基化反应，在进一步水解或还原可以得到仲胺。

在肾上腺素的精细合成中，B-羟基异氟酸酯中间体（用酰脏和亚硝

酸制得）环化得到单甲基化的恶哇琳二酮。用强酸处理可以使环氨基

甲酸乙酯开环。

xN2H30.0

1.NaNO2/AcOH/>N©1.Me2s0&PhMe,HN-Me

1Na

HO、/H20,20min,0OC0、/）Ih,100°C2.HC1H0、J

2.加热，苯招2［H0,5h,60°C3.

3.NaOMe,MeOH/A.-光2拆分㈠-酒右xA.

温室蒸发［力］酸酯IJ

含有胭基元的杂环化合物在很多药物合成中占据核心地位。开链

的服衍生物也具有一定的意义。他们可以通过版本身（巴比妥酸盐）

制备，也可以用胺与异氟酸酯反应来制备，异氟酸酯通常是在HC1

蒸汽中用胺和光气制备的。烷基异氟酸酯在亲核加成反应中具有很高

的活性。即使是酰胺类化合物，如磺酰胺，也具有足够的亲核能力生

成服衍生物。

㊀®

BUNH,戈0•2,一八sTosNHNa

2-2HC1/NCOMrn公。*；"

乙nsMeaCO,6h,热

CS25N\_/S

2CH3Br

CH3NO2KOH.EtOH~%

1

ClRNH2,2NHR1

sNH

(fy022-3M__gAyso2NH2

2

―RNH2,1MNaOH,DMF,

R|二恶囹厂

$。2小不。2

Ri

LLAH,THF_

2.B0C2OIJ

BocTM

内酯（氧杂环丁酮）和内酰胺（B-丙内酰胺）：

内酯和内酰胺通常是由羟基或氨基进行分子内加成-消去反应形

成竣酸酯得到的。只有亲核试剂进攻电子受体的分子内环化反应时合

理的。分子构型可以是四面体的（例如漠化物）、三角形（皴基或

Michael式C=C双键）或平面型（快煌）。最初形成的过渡态显示攻

击性的亲核试剂和受电子基团之间的键角分别是180°、109°、60°o

然而连接亲核试剂和受电子基团的链可能限制两种反应物之间的相

对运动。另外过渡态的形成需要连接链的键角和键长发生变形化。严

格说，闭环反应不容易形成。

如果Y-羟基酯中含有与酯基共枕的C=C双键，就可以发生内酯

化反应或分子内Michael加成反应。但羟基与C=C双键的加成难度

较大，这是由于氧原子必须在垂直于C=C双键平面的轨道上接近末

端碳原子（O-C-O键角约为109°）由两个亚甲基构成的连接链符合过

渡态中两个反应基团之间的距离要求，但绝达不到键角的要求。另外,

由于甲酯基可以被转移到羟基有类似过渡态轨道且距离适合成键的

位置，所以内酯化反应很容易发生。实验证明，虽然双键很容易与外

在的亲核试剂如甲醇盐发生Michael加成反应，但经过碱处理只生成

了预期的内酯。

/~\1.KCN/NaOH/H2O广7八/

__/3h.600C+12h4t蒸一，3?bar,

3h,180(

/~\2.conc.HCI,0°C%。含CONH2^HN'

LCOOH

/Xy$Et1.BuLi/THF,20min

I0°C2.CFh^CHCQOMe

00S、Et2h,-78°C3.NH4C1

1.+NaNH2(NH3l.+NaNH2(NH3/

HHEt」O)2.E«I,

5h,-400C/

0

H—COOH

l.+2LDA(THF/

HMPTAl:l)2h,

-45°C至-10°C

2.+R-<j

2-3d,rt3.

NH4CI/H2O

l.BuLi(THF),1.+\i30min

_lOmin,-78°C,,飞\\\

RC=CH2+BF,El00»R-C三C-BF2-5---------R-C=C-C-C-0

Z.E吸I<-78°C2.+ap.NH4CIII

lOmin,-780C

11C-COEt,+BFqftzOHgCb/TsCXEtOH)Q

,THF,1h,-78°C+ap.12h,rt+12-30h,heat

OSiBu'Me2NaHCO3

OSiBu'Me2

醛和酮通过单电子还原反应能生成皴基自由基。Sml2能有效促

进四谈基-烯煌的偶联反应，a,B-不饱和酯是生成内酯的最佳反应

物。HMPA、（MeM3Po的异丙醇溶液是一种很好的溶剂，能缩短反应

时间。环状酮可以生成螺内酯，此反应具有立体选择性。开链醛生

成顺式异构体，与所用得不饱和酯无关。

「urun+/2smi2,THF,

n-C5HlicHO+i

COODE^lnOuH,lOh

QOQn-。5Hli

一种合成N-取代B-内酰胺的温和有效的方法是用

Mitsunobu反应使末端N原子保护的丝氨酰基二肽发生环化反应，形

在非质子极性溶剂中，分子内盐的形成及链的刚性有助于

N-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺碘甲烷催化下内酰胺的形成。

O-乙酰丙酮与1,2-乙二胺反应就会生成二（乙酰丙酮）乙烯二

亚胺，而第二个锻基不发生反应。如果想通过两个段基的亲核反应形

成大环化合物，，必须对其进行活化。在这类成功的合成中，乙酰丙

酮转化为烯胺结构，然后Meerwein试剂发生O-烷基化反应。用Imol

的1,2-乙二胺处理，然后再与2moi的1,2-乙二胺反应，得到目标

大环化合物35%。O-烷基化使谈基的亲电性增强，且酮亚胺基与亲核

试剂的反应活性也比酮基强，生成的大环配体再与醋酸银(n)发生

金属化反应，用强亲电性的三苯甲基阳离子夺取氢再进行质子消去反

应形成c=c双键。

Ni(0Ac)2,(EtOH)

加热

------------I队J

NN

Zip反应生成庞大的低聚氨大环化合物。在1,3-二氨基丙烷溶

液中，3-氨基丙基胺基钾(KAPA,超强碱)可以使胺发生去质子化反应。

酰胺阴离子具有很强的亲核能力，能使竣酸胺发生转酰胺化反应。如

果KAPA处理N-(39-氨基-4,8,12,16,20,24,28,32,36-九氮

杂三十烷基内酰胺，氨基将脱去质子，与大环内酰胺反应。反应最有

可能生成分子内六元环中间体，中间体自动开链生成十七原子的环状

氮杂内酰胺。在过量KAPA存在下，本反应重复了9次，得到53元

大环化合物，产率适中。

0十重分子内氮基转鼠

疝9而M45n)in；t,A；

N^\/[NK(CH2)3]9(CH2)3MIK

由近及远逐次迁移

（CH2）H

R二苯基,e-缺电/芳基：30-40%

二p-甲苯基，/-富电子芳基：10%

二芳基：1-2・5%

a-甲硅烷氧基毗咯可以由毗咯宁内酰胺和氯化甲硅烷反应得

到。在TiCL存在下，。一甲硅烷氧基毗咯与a-甲酰基毗咯缩合，基

本上可以定量生成毗咯甲基酮。乙基硒基团对酸、碱和氧化还原非常

敏感，是引入乙烯基的理想前体，通过过酸诱导的锡氧化物消去反应

可以将他们释放出来。通过脱竣反应并用原甲酸三甲酯（TMDF）处

理，可以引入a-甲醛基，进一步发生缩合反应能生成开链四毗咯胆

汁色素。

咋琳化学不争的事实：所有类型的反应中，亚甲基桥反应比芳香

毗咯环要快，在不同条件下的氢化反应往往生成带有还原碳桥的

1.1MHC1,lh,rt,N2LClCH2COCl/Et3NV-N

2.NaOH,H20,lOmin,rt(CH2cl2),L5h,rt

------------►/口2.KOBu7c6H6,

0久”।加热，N2

1.乙二醇，TosOH,苯

19h,加热脱水2.LiAlH，）

3h.rt.：3.HCI/kSOH/%。,

12h,rt,N2

TM

当用POCb,P2O5或P05作缩合剂时，酰胺上的淡基可以被活化

发生Mannich反应。

附录：寡核酸合成中常用的保护基

被保护的官能保护基缩写符号脱保护条件

团

5'-OH（伯）三苯甲基Trit酸

二（对甲氧苯Dmtr性:80%AcOH373K

基）-三苯甲酸性:AcOH,rt

基Piv

3,-OH（仲）三甲基乙酰基Ac碱

乙酰基Bzpr性:Et4NOH/MeOHrt

2'-OH（仲）B-苯甲酰丙Thp碱性:2MNaOHO°C

NH2（核酸酰基Ac酸

ACG）四氢毗喃基Bz性:N2HJPy/AcOH

乙酰基MrOBz酸性:0.01MHCl,rt

苯甲酰基Ce碱性:lMNaOH,rt

磷酸二酯对甲氧苯甲酰Tee碱性：IMNaOHjt

基Tpte碱性：IMNaOHjt

5'-磷酸酯B-氟乙基碱性:K2cO3

还