免疫细胞因子IL-18的作用及药物研究进展

2022免疫细胞因子IL-18的作用及药物研究进展（全文）白细胞介素-18（IL-18）是一种强有力的促炎细胞因子，参与宿主防御感染，以及调节先天和获得性免疫反应。据报道，一些免疫相关疾病患者的血液中IL-18水平升高，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、特应性皮炎、银屑病和炎症性肠病。而动物模型试验也清楚地表明IL-18参与了一些炎症和自身免疫性疾病的进展或发展。本文就IL-18的生物学特性及其在不同自身免疫性疾病中的病理作用进行综述，还汇总了一些靶向IL-18的单克隆抗体和其他药物。目前来看，大多数IL-18靶向药物在体外、体内和人体研究中仅显示出部分效力或完全无效。IL-18与多种自身免疫性疾病有关许多类型的细胞（包括造血细胞和非造血细胞）都能产生IL-18。最初认为，IL-18仅由Kupffer细胞和肝内定居型巨噬细胞分泌。实则大多数内皮细胞、角质细胞、成骨细胞、大部分肠上皮细胞和间充质细胞也会释放IL-18前体。IL-18在免疫细胞上的有广泛的生物学作用。为触发先天免疫系统，IL-18与IL-12结合，刺激自然杀伤细胞对恶性肿瘤和感染作出反应。而在适应性免疫系统中，IL-18促进了T细胞的激活和分化。这些表现揭示了IL-18在炎症和自身免疫性疾病中的潜在作用，如RA、系统性红斑狼疮、银屑病和1型糖尿病等（图1）。IFN-fuTNF-a,IbllpjNOandotherpro-inflammatorymediatorsleadsto

Dvecactivatiionofinflarnmat曰IFN-fuTNF-a,IbllpjNOandotherpro-inflammatorymediatorsleadsto

Dvecactivatiionofinflarnmat曰rycellsleadingtotissuedamage图1白介素18的细胞来源及信号转导机制靶向IL-18的单克隆抗体和药物鉴于IL-18在炎症中的作用，靶向IL-18似乎是一种潜在治疗方法。具体而言，靶向IL-18的策略有使用单克隆抗体阻断IL-18、抑制细胞内IL-18的产生、抑制细胞内IL-18的分泌等。表1展示了一些靶向IL-18治疗炎症性疾病的临床试验。表1靶向IL-18药物临床试验进展结合IL-18IL-18结合蛋白（IL-18BP）是IL-18的天然拮抗剂，属于免疫球蛋白样受体类型，于1999年首次被发现。组织病理学分析显示，IL-18BP治疗下，小鼠关节炎症得到抑制，炎症浸润和软骨破坏减少。此外，体内研究表明，短期补充IL-18BPFc可预防非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的自身免疫性糖尿病发展。低剂量的IL-18BP可抑制RA模型的炎症反应。然而，在最近的一项使用人重组IL-18BP治疗RA和银屑病患者的临床试验中，未见到治疗效果。抑制IL-18的产生胱天蛋白酶1似乎是抑制IL-18和IL-1P产生的合适靶点。胱天蛋白酶1的活性形式是一种四聚体，能将IL-1P和IL-18的形式裂解为成熟形式，然后离开细胞质。Pralnacasan是一种服胱天蛋白酶1抑制剂，在一项2期RA临床试验中对患者进行了临床试验和观察。结果显示，其耐受性良好，可抑制炎症，但疑似促进肝毒性。单克隆抗体目前，人源单抗GSK1070806正在进行针对炎症性肠病（IBD）的单盲、随机、安慰剂对照1期试验。该研究旨在调查该药物在健康和肥胖男性受试者中治疗IBD的使用情况，以及其安全性、耐受性、药代动力学和动力学。在这项多中心、随机、单盲、安慰剂对照的平行组2a期试验中，二甲双胍单药治疗控制不良且肥胖的2型糖尿病患者接受GSK1070806治疗。结果显示，尽管其耐受性良好，但抑制IL-18并不能改善血糖控制。最近，一种阻断和抑制IL-18炎症信号的新型抗人IL-1R7单克隆抗体被开发出来。它通过减少人细胞系中IL-18诱导的NFkB和IFN-g的激活，以及减少IL-6的产生起作用。值得注意的是，IL-1R7是一种潜在的还未尝试过的治疗策略，其治疗IL-18介导的疾病的临床潜力仍有待探索。IL-18单克隆抗体的另一个新进展是识别了IL-18被胱天蛋白酶切割后产生的新表位。这个新表位可用于区分生理和病理IL-18。这一发现提示，或可针对性地控制致病性IL-18以实现治疗目的。总结尽管有大量的报道表明IL-18在自身免疫性疾病中发挥着不可或缺的作用，但其中的许多机制仍是未知