转移性胃癌的转化治疗

2022转移性胃癌的转化治疗（全文）讨论我国至少有10%的胃癌患者在确诊时即伴随着远处转移［2］。虽然手术是实体瘤唯一潜在治愈的方式，但在转移性胃癌中，化疗、靶向治疗或免疫治疗仍然是主要治疗手段。手术在转移性胃癌治疗中的介入时机及意义有一定争议。既往回顾性研究多认为姑息性手术+辅助化疗的治疗策略相对于单纯化疗而言可以改善患者的预后［3,4,5,］6。但是因转移部位及肿瘤负荷的不同，转移性胃癌治疗方式及预后差异较大，造成回顾性研究不可避免地选择偏倚及混杂因素，故其结论一直存在争议。2016年首个手术联合化疗对比单纯化疗治疗转移性胃癌的随机对照研究（REGATTA）发现，手术联合化疗组与单纯化疗组的2年总生存率（25.1%比31.7%，P=0.70）差异无统计学意义，并且手术联合化疗组患者化疗相关不良事件发生率更高［7］。REGATTA研究虽然存在一定的局限性，并且因为伦理原因试验被提前终止，但其积极探讨了手术联合化疗治疗转移性胃癌的价值，为后续转移性胃癌治疗策略的改善提供了依据。转化治疗联合手术这一策略在转移性胃癌的治疗中逐步得到关注。目前认为转化治疗可能有3个方面的优势：首先，对原发病灶起到降期的作用，以创造根治性手术的机会；其次，对术后辅助治疗的选择提供一个参考；最后，让患者保持良好的营养状况和免疫力来耐受化疗的不良反应，从而达到更好的疗效。一项日本的回顾性研究纳入了28例因转移性胃癌先行S-1为基础的辅助化疗再行根治性手术的患者，中位生存时间为29个月，并且手术后肿瘤直径＞5cm是影响预后的独立危险因素（P=0.028）［8］o本研究同样肯定了化疗联合手术在转移性胃癌中的安全性和有效性，并且原发病灶完全缓解（PT0）可以显著改善无疾病生存时间。另一项基于多西他赛+铂类+S-1（DCS）为转化治疗方案的回顾性研究发现，16例患者中原发灶病理肿瘤退缩分级0、1、2、3者分别有0、4、8、4例［9］。本研究结果显示，原发灶病理肿瘤退缩分级0、1、2、3者分别有8例（25.8%）、4例（12.0%）、6例（19.3%）、13例（42.0%），病理缓解有效率较既往研究高，可能与转化治疗的药物选择有关。另一个引起治疗效果差异的原因是转移部位及肿瘤负荷的不同。因此转移性胃癌的分型至关重要。日本学者依据有无肉眼可见腹膜转移分为两类：有腹膜转移组再分为两种亚型，包括I型可切除的转移灶和II型可姑息切除的转移灶；无腹膜转移者也分为两种亚型，包括III型非治愈性与不可切除的转移灶和IV型不可治愈的转移灶［10］。李子禹等［11］则根据手术能否切除将转移性胃癌分为可切除型和不可切除型，两型均应进行转化治疗，同时根据转化治疗结果分为转化组、部分转化组和未转化组。本研究因病例数较少，无法参照以上两种分型。根据病例特点，本研究将无腹腔种植转移的单一转移部位者（包括腹膜后淋巴结转移、肝转移、脾转移、肾上腺转移）分为I型，仅有腹腔种植转移者分为II型，多发转移者分为I型，结果发现I型者预后最差(术后中位生存期6个月)。因此在III型转移性胃癌的临床处理中，需要充分个体化评价转化效果、患者获益及远期预后，谨慎开展手术治疗。需要注意的是，转移性胃癌分型的提出多依据汇报者病例特点的总结，然而转移性胃癌异质性极高，所有分型的外部适应性仍需验证，故转移性胃癌的诊疗还需在MDT充分讨论的基础上开展。既往研究中转化治疗后PCR率较低［12,13,14］。可能的原因为此类研究中转化治疗方案多为基于S-1的化疗，并且化疗强度不大。最近一项研究通过三药联合靶向对175例转移性胃癌进行转化治疗，术后PCR率达到16.4%［15］。本研究中有7例(22%)患者达到PCR，并且腹膜后淋巴结转移是PCR的独立影响因素。本研究中无论是原发病灶PCR率、淋巴结转移灶PCR率还是PCR率均较既往研究高，可能与转化治疗中免疫治疗的加入及化疗强度有关。但本研究转化治疗方案异质性较强、病例数较少，故无法进一步进行分层分析。另外本研究结果发现，转化治疗周期的延长不增加术后PCR率。既往研究中有关转化治疗的周期也不尽相同，一般2个周期开始可能出现肿瘤退缩反应［15］，因此有关转化治疗后手术介入的时机及转化治疗效果的评价仍需进一步研究，其临床决策有赖于MDT。转移性胃癌的预后除了受基线转移情况的影响，转化治疗后病理缓解程度也有一定的参考意义。本研究结果发现区域淋巴结术后PCR(pN0)和PCR有改善转移性胃癌患者无疾病生存的趋势，但差异无统计学意义。原发灶术后PCR(pT0)可以显著改善无疾病进展生存时间。综上所述，转移性胃癌中单纯腹膜后淋巴结转移患者的转化治疗效果较好，病理缓解程度是改善其预后的重要因素。摘要目的探讨转移性胃癌的临床病理特征及转化治疗效果。方法回顾性分析2018年1月至2021年6月北京大学人民医院胃肠外科确诊并治疗的31例转移性胃癌患者的临床病理及随访资料。采用多因素Logistic回归分析病理完全缓解与临床病理特征的相关因素，并用Kaplan-Meier生存曲线分析转移性胃癌分型与术后病理缓解程度对患者预后的影响。结果本组31例患者中肿瘤位于贲门胃底部13例，胃体部8例，幽门胃窦部10例。有10例术前影像学评价为腹膜后淋巴结转移，腹腔种植转移10例，肝转移2例，肾上腺和脾转移各1例，多发转移5例。转化治疗术后病理有8例（26%）原发灶完全缓解（pT0），16例（52%）区域淋巴结完全缓解（pN0），7例（22%）病理完全缓解。多因素Logistic回归分析显示，腹膜后淋巴结转移（OR:20.082，95%CI:2.141~188.315，P=0.9）是病理完全缓解的独立影响因素。pT0可以显著改善无疾病生存时间（P=0.021）。结论转移性胃癌中单纯腹膜后淋巴结转移患者的转化治疗效果较好，PT0是改善患者预后的重要因素。转移性胃癌是指胃癌一经确诊便伴随着远处转移，其预后根据转移部位及肿瘤负荷的不同而略有差异，但患者的总体中位生存期仍不足1年［1］。既往转移性胃癌的治疗选择相对有限，并且疗效不佳。近年来随着治疗策略的改善及免疫治疗的发展，转移性胃癌的疗效发生了较大变化。本研究回顾性分析行转化治疗的31转移性胃癌患者的临床病理资料，探讨转移性胃癌的临床病理特征及转化治疗效果。资料与方法一、研究对象回顾性分析2018年1月至2021年6月在北京大学人民医院胃肠外科确诊并治疗的31例转移性胃癌患者的临床病理资料。纳入标准:（1）治疗前胃镜病理证实为胃癌；（2）治疗前影像学评价有远处转移；（3）所有转化治疗过程均在北京大学人民医院胃肠外科完成。排除标准：（1）食管胃结合部胃癌SiewertI型者；（2）因外科急症行手术治疗者；（3）转化治疗未结束或未成功导致未行手术者；（4）合并其他恶性肿瘤者。二、治疗过程所有患者在确诊后均经北京大学人民医院胃肠肿瘤多学科诊疗团队（MDT）讨论决策诊疗。转化治疗方案依据患者的一般情况、转移部位及基因突变情况而定，主要包括氟尿嘧啶联合铂类、紫杉醇类和化疗联合免疫类等。转化治疗4个周期后进行影像学评价疗效，MDT根据症状、影像学、消化内镜及实验室检查等指标讨论手术时机及手术方案。三、观察指标收集转移性胃癌患者相关临床病理资料，包括：（1）一般临床资料:患者的性别、年龄、BMI、肿瘤部位、cT分期、cN分期及基线远处转移部位；（2）转化治疗及手术资料：术前化疗方案、术前化疗周期、手术方式、术后病理Lauren分型、pT分期、pN分期、术后阳性淋巴结数目、术后总淋巴结数目、手术时间、术中出血、术后外科并发症及术后住院时间；（3）随访资料：疾病复发部位、无疾病生存时间及总生存时间。根据美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）发布的第8版胃癌分期标准进行术后病理分期；无疾病生存时间定义为术后至患者疾病复发或死亡时间，总生存时间定义为术后至末次有效随访或死亡时间。转移性胃癌分型：I型，无腹腔种植的单一部位转移；II型，仅有腹腔种植转移；III型，2个及2个以上部位转移。四、统计学分析所有统计分析用R软件（version4.0.3）完成。对病理完全缓解（pathologiccompleteresponse，PCR）的影响因素进行Logistic回归分析，先对可能的危险因素进行单因素分析，然后将单因素分析中P<0.1的变量纳入Logistic回归进行多因素分析。对总生存时间和无疾病进展生存时间绘制Kaplan-Meier生存曲线，并用Log-rank检验进行转移性胃癌分型、术后病理T分期、术后病理N分期及PCR的组间差异进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。结果一、一般资料本组31例患者中男21例，女10例；中位年龄为62岁；肿瘤位于贲门胃底部13例，胃体部8例，幽门胃窦部10例。术前影像学评价cT4a分期24例，cT4b分期7例；cN1分期9例，cN2分期9例，cN3分期13例。术前远处转移分期I型（无腹腔种植的单一部位转移，包括腹膜后淋巴结转移12例、肝转移2例、肾上腺和脾转移各1例）16例，n型（仅有腹腔种植转移）10例，III型（2个及以上部位转移）5例。转化治疗方案为氟尿嘧啶联合铂类21例，紫杉醇类（联合或不联合铂类）7例，化疗联合免疫类3例。转化治疗4个周期以上有23例。二、围手术期临床资料及病理特征在转化治疗后有21例接受根治性胃切除，6例接受根治性胃切除+腹腔热灌注化疗，4例接受根治性胃切除+联合脏器切除±腹腔热灌注化疗。中位淋巴结清扫数目27枚，中位手术时间270min，中位术中出血2ml，中位术后住院时间10d。共有4例术后发生并发症，其中吻合漏1例，腹腔出血2例，十二指肠残端漏1例。术后病理有8例(26%)发生原发灶完全缓解(pT0)，有16例(52%)发生区域淋巴结完全缓解(pN0)，有7例(22%)发生PCR。AJCC肿瘤退缩分级为0、1、2、3级者分别为8、4、6、13例。单因素Logistic回归分析发现，男性(OR:0.313，95%CI：0.114~0.853)、肿瘤位于胃体或幽门胃窦(OR:0.385，95%CI:0.137~1.079)、术前影像分期N1期(OR：0.375，95%CI:0.147~0.958)及腹膜后淋巴结转移(OR：18.0，95%CI:2.403~134.834)是PCR的影响因素。多因素Logistic回归分析显示，腹膜后淋巴结转移(OR:20.082，95%CI:2.141~188.315，P=0.9)是PCR的独立影响因素，见表1襄1耳部祚倏喳日痍击活后兰完全咽客响因翻!JLcgistk迫质折£>JT-|-G3^KQT}ZE辿L土细J心4423ii毗E.E«AaiTJiffniuBaitiS|0.137-LflW)i.如；！|t.43L-^2SJ4)打*4J731rM^-2M2林!3阵Ml0W21OJJ3IO.3*7-HDJi-；L.Z3O(Q.LEP--|.]M.I序咿部顼.姬l!MAE#政理He3&£M»[JnLjDUI:C.M-I---T.DMJ.EWfl们24uaa三、随访资料分析末次随访时间2021年8月，共有6例（19%）失访。中位随访时间10个月，随访中有1例（4%）死亡，11例出现疾病进展（44%），见表2$2丑恻转移性目疼悬者术巨随访情况刮蝴％匐R才后出阳肝帝中也无候病遂展时版k月）12F潇、兵耕匣的咨1囹反麟云市巳界榕45犯置砂.秋屹:林漩1反L21410骨M用、卵竺拮培L倒Ag无国^注辰捆45E1&2PJ肝2三剑S注史房2胃上分113牌1关知例外臆2个以上坯虫;接5三、担兵柢至垣上券肽限犯1例69三疾南注厚£削3失访1割Kaplan-Meier生存曲线显示：无腹腔种植的单一部位转移（I型）、仅有腹腔种植转移（II型）、2个及2个以上部位转移（III型）患者的中位无疾病生存时间分别为13、11、6个月，并且I型较I型患者的无疾病生存时间长（P=0.035），见图1。31谓却峰姓31谓却峰姓不国£32用若坨住，tt竖S>将招曜博旧原发灶术后PCR、区域淋巴结术后PCR及PCR并不改善总生存期(P>0.05)；区域淋巴结术后PCR及PCR也不