NSAID与胃肠道损伤(09版)

非甾体类抗炎药与胃肠损害黄穗平教授1第一页，共七十七页。NSAID的概念非甾体抗炎药〔NSAID〕具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药

OCOCH3COOH2第二页，共七十七页。NSAID的历史1853年法国化学家戈尔哈特提取出乙酸水杨酸1899年拜尔公司以“阿斯匹林〞为商标出售乙酰水杨酸制剂1964年推出首款非甾体抗炎药〔NSAIDs〕“布洛芬〞。1971年科学家范尼〔JohnVane〕提出作用机理在于阻止环氧酶的产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极〞作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反响，加重炎症。3第三页，共七十七页。NSAID药物甲酸类：乙酰水杨酸〔阿司匹林〕乙酸类：吲哚美辛〔消炎痛〕、舒林酸、阿西美辛丙酸类：布洛芬、萘普生苯乙酸类：双氯芬酸〔双氯灭痛〕昔康类：吡罗昔康〔炎痛喜康〕非酸类：尼美舒利COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布4第四页，共七十七页。常用非甾体类抗炎药5第五页，共七十七页。常用非甾体类抗风湿药6第六页，共七十七页。NSAID的临床应用世界上最常用的药物--每天全世界有约3千万人使用--每年的处方量达5亿临床应用广泛--肌肉-骨骼疼痛--风湿性疾病--感冒、头痛--心、脑血管病〔预防〕--大肠癌〔预防〕

NSAID用量正在增加--非处方药的增加--人口老龄化--对于其它疾病作用的认识药物副反响较多--占住院总数5%-7%--NSAID占其中的30%7第七页，共七十七页。NSAID的副反响胃肠道粘膜肾脏毒性心血管系统肝脏毒性其他:皮疹、哮喘…8第八页，共七十七页。死亡人数SinghGandRameyD.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16,500子宫颈肿瘤哮喘恶性黑素瘤NSAIDs胃肠道损伤白血病糖尿病AIDS9第九页，共七十七页。中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率 118例内镜下粘膜正常 62〔53%〕胃十二指肠损伤 56〔47%〕溃疡 16〔14%〕 球部 7 胃 6 复合 3糜烂 40〔33%〕 球部 6 胃 30 复合 4 10第十页，共七十七页。病症 例数 黏膜损伤〔%〕 溃疡 糜烂有病症 66 31〔47〕 11 20无病症5228〔54〕 5 23总计118 56自主病症与内镜下粘膜损伤的关系NSAID相关性胃肠黏膜损伤与病症不相关11第十一页，共七十七页。NSAID引起的胃十二指肠损害疾病 相对危险度〔OR〕PU〔GU>DU〕 3~4出血 3.09穿孔 5.93死亡〔并发症相关〕 7.62

Sungetal.JGastroenterolHepatol2000;15:G58-68 Larkaletal.JClinGastroenterol1989;11:158-62 Grahametal.AnnInternMed1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol2000;119:521-3512第十二页，共七十七页。NSAID与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较〔p<0.05〕 陈旻湖，等.新医学199845%15%NSAID无13第十三页，共七十七页。病人数（n）临床明显损害Geis,etal.JRheumatol18(suppl28):11-14,1991溃疡形成长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率14第十四页，共七十七页。NSAID胃肠道黏膜损伤的机制直接作用胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤间接损伤COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降LO途径：脂氧酶〔LO〕代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4TXA2途径：抑制血栓素A2〔TXA2〕合成，抑制血小板凝集15第十五页，共七十七页。NSAID对胃肠道损害的发病机制〔一〕1.COX途径NSAID通过抑制环氧化酶〔COX〕阻断花生四烯酸转化为前列腺素〔PGs〕而发挥抗炎作用。PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。16第十六页，共七十七页。NSAID对胃肠道损害的发病机制

〔二〕2.LO途径由于COX被抑制，脂氧酶〔LO〕代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。17第十七页，共七十七页。NSAID对胃肠道损害的发病机制

〔三〕3.TXA2NSAID还能通过抑制血栓素A2〔TXA2〕合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。18第十八页，共七十七页。NSAID对胃肠道损害的发病机制

〔四〕4.直接作用局部弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。19第十九页，共七十七页。

花生四烯酸胃

肠道

肾血小板

发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞传统NSAID前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理COX-2特异性抑制剂COX-1(根底性)COX-2(诱导性)**第二十页，共七十七页。现有的NSAIDs：发炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸ArachidonicAcid环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜MaintainingintegrityofGlmucosa维持肾脏、血小板正常功能MaintainingnormalkidneyAndplateletfunctions抗炎antiinflammatory镇痛analgesic胃肠粘膜损伤Gldamage胃脏损害kidneydamage(-)21第二十一页，共七十七页。NSAID损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、外表磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NO22第二十二页，共七十七页。NSAID损害的局部作用胃内pH<2.5非离子化NSAID 离子化NSAID

细胞能量代谢及离子转运抑制

细胞膜通透性

H+反弥散 粘膜损害 23第二十三页，共七十七页。NSAID损害的局部作用胃内pH<2.5非离子化NSAID 离子化NSAID

细胞能量代谢及离子转运抑制

细胞膜通透性

H+反弥散 粘膜损害 24第二十四页，共七十七页。NSAID损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、外表磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NO25第二十五页，共七十七页。NSAID胃肠道不良反响的影响因素〔一〕1.年龄：有研究显示，60岁以上患者使用NSAID胃肠道危险性是60岁以下患者的3.4倍,随年龄的增大，26其胃肠道损伤的危险也随之增加。2.消化性溃疡病史：有消化性溃疡病史者应用NSAID并发消化性溃疡的危险性比无溃疡病史者大。26第二十六页，共七十七页。NSAID胃肠道不良反响的影响因素〔二〕3.药物种类：不同的NSAID在治疗剂量下，对胃肠道损伤的危险程度有很大不同，常规剂量下，布洛芬毒性最小，假设以布洛芬胃肠道毒性为1，其它依次为：双氯芬酸2.3，双氟芬酸3.5，阿司匹林4.8，舒林酸6.0，萘普生7.0，吲哚美辛8.0，炎爽痛11.7。27第二十七页，共七十七页。NSAID胃肠道不良反响的影响因素〔三〕4.其它：合用其它易致溃疡的药物〔如糖皮质激素、抗凝血药等〕，幽门螺杆菌〔Hp〕感染，身体健康状况差等均可使NSAID致胃肠道损害反响的危险性增加。28第二十八页，共七十七页。NSAID相关的胃肠道损害上消化道 小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃>十二指肠) 肠病 ？胶原性结肠炎出血(胃>十二指肠) IBD复发穿孔29第二十九页，共七十七页。胃肠道不良反响的临床表现(一)1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。30第三十页，共七十七页。胃肠道不良反响的临床表现(二)2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丧失〔低蛋白血症〕、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的损伤可达55％。在不良反响中，溃疡也是最常出现的损害。31第三十一页，共七十七页。胃肠道不良反响的临床表现(三)3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。32第三十二页，共七十七页。食道炎33第三十三页，共七十七页。克罗恩病合并穿孔34第三十四页，共七十七页。小肠溃疡35第三十五页，共七十七页。NSAID溃疡的特点 GU>DU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发病症36第三十六页，共七十七页。女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡37第三十七页，共七十七页。男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗38第三十八页，共七十七页。男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU39第三十九页，共七十七页。低剂量阿斯匹灵的平安性

SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75~325mg/d)平均随访45个月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年40第四十页，共七十七页。低剂量阿斯匹灵的平安性研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的平安性所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40% 并可见黏膜损伤CryerB,etal.Gastroenterol1999;117:17-25超低剂量的阿斯匹灵也不平安41第四十一页，共七十七页。COX-2抑制剂 非选择性COX抑制剂—Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂—美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮特异性COX-2抑制剂—celecoxib、rofecoxib42第四十二页，共七十七页。COX2抑制剂的问世

降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反响减少,但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人MamdaniM,etal.BMJ2004;328:1415-643第四十三页，共七十七页。塞来昔布与传统NSAID比照

对健康志愿者胃粘膜的损伤人数79名分组塞来昔布/布洛芬布洛芬/塞来昔布萘普生/抚慰剂抚慰剂/萘普生疗程短程结果20％幽门螺杆菌〔＋〕粘膜溃疡率：塞来昔布2.6％布洛芬17.9％〔P＝0.0056〕交叉RCT的内窥镜结果ClinGastroenterolHepatol.2004Apr;2(4):290-5研究一44第四十四页，共七十七页。45第四十五页，共七十七页。特异性COX-2抑制剂平安吗?287例PU出血病人,先治愈溃疡及铲除HP,观察六个月P>0.05ChanFK,etalNEnglJMed2002;347:2104-1046第四十六页，共七十七页。特异性COX-2抑制剂平安吗?222例病人在观察期末行内镜检查

ChanFK,etal.Gastroenterology2004;127:1038-4347第四十七页，共七十七页。塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：年龄≥66岁老年人，服用

非选择性NSAIDs：5,391例双氯芬酸＋米索前列醇：5,087例罗非昔布：14,583例塞来昔布：18,908例对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究二加拿大政府组织的研究用于比较药物对患者的综合利益48第四十八页，共七十七页。塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间〔天〕住院患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率〔95%CI〕抚慰剂组1.0罗非昔布1.9〔1.3-2.8〕西乐葆1.0〔0.7-1.6〕双氯芬酸+米索前列醇3.0〔1.7-5.6〕传统NSAIDs4.0〔2.3-6.9〕在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值〔调整后〕MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究二天49第四十九页，共七十七页。NSAID相关性溃疡的治疗50第五十页，共七十七页。NSAID溃疡的治疗如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长检测Hp，阳性者应铲除Hp治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗51第五十一页，共七十七页。TreatmentofNSAID-associatedgastriculcer:

effectofstoppingorcontinuingNSAIDAllpatientsonranitidine150mgbidCumulativehealingrate(%)719510054***63

79NSAIDstopped(n=47)NSAIDcontinued(n=37)Weeksoftreatment**P=0.004***P=0.001LancasterSmithetal.1991;32:25252第五十二页，共七十七页。PPI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较53第五十三页，共七十七页。PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较54第五十四页，共七十七页。NSAID溃疡的治疗

PPIvs硫糖铝Ｎ=98PorroB,etal.APT1998;12:3555第五十五页，共七十七页。NSAID相关溃疡的预防56第五十六页，共七十七页。NSAID胃肠道损伤危险因素

(美国胃肠病学会共识意见)曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血) 4-5倍年龄超过60岁 5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍) 10倍同时使用糖皮质激素 4-5倍同时使用抗凝剂 10-15倍同时存在以上两种因素,GI毒性明显增加 AmJGastroenterol1998;93:2037-4657第五十七页，共七十七页。什么情况需要采取预防措施?

NSAID溃疡发生的高危因素有消化性溃疡病史高龄患者〔>60y〕NSAID与阿斯匹林同用NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用有严重伴随病58第五十八页，共七十七页。NSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施尽可能选择副反响少NSAID、有效最小剂量PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规铲除HpFeldmanM.Uptodate200559第五十九页，共七十七页。H2RA预防NSAID溃疡的RCT研究285例长期NSAID使用者随机分为3组,24周后内镜检查JahaAS,etal.NEngJMed1994;30:1435-9H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大溃疡发生率60第六十页，共七十七页。PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症123例溃疡病人先行HP铲除疗法,然后给予阿斯匹灵100mg/d,随访12个月,终点是出现溃疡并发症LaiKC,etal.NEngJMed2002:346:2033-861第六十一页，共七十七页。PPI预防NSAID溃疡的RCT研究537例NSAID长期使用者随机分为3组,并在4、8、12周行胃镜检查喜克溃组因腹泻等副反响而撤药比其他两组多GrahamDY,etalArchInternMed2002;162:169-7562第六十二页，共七十七页。NSAID相关性GI损伤的预防

112篇文章的系统回忆药物 RR 95%CI 降低后果PPI 0.09 0.02-0.47 病症性溃疡Misoprostol 0.57 0.36-0.91 严重并发症 0.36 0.20-0.67 病症性溃疡选择性COX2 0.41 0.26-0.65 病症性溃疡特异性COX2 0.49 0.38-0.62 病症性溃疡 0.55 0.38-0.80 严重并发症H2RA 无效除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率

HooperL,etal.BMJ2004;329:94863第六十三页，共七十七页。胃黏膜保护剂在预防NSAID相关溃疡的作用64第六十四页，共七十七页。3.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999)*********替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组*p<0.05,**p<0.01(Fisher’s直接概率法第六十五页，共七十七页。幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用66第六十六页，共七十七页。HP与NSAID的关系独立的致溃疡因素共同存在是否有协同致病作用?NSAID使用者HP阳性是否需要铲除?67第六十七页，共七十七页。HP与NSAID对胃肠黏膜损伤的研究 100例HP阳性的关节炎病人,无溃疡病史，随机分为HP铲除组与抚慰剂对照组,用diclofenac100mgqd六个月ChanFK,etal.Lancet2002;359:9-1368第六十八页，共七十七页。HP与NSAID的关系660例HP阳性的关节炎病人的RCT研究,根底用药为diclofenac50mgbid5周p:placeboo:omeprazoleLabenJetal.Gut2002;51:329-3569第六十九