2024血脂异常药物治疗新进展

2024血脂异常药物治疗新进展血脂异常可以是血浆中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)水平升高，高密度脂蛋白血脂异常患病率在过去几年中有所增加，而且往往是心血管疾病的起点。于特定药物和营养药物的应用，饮食方式的改他汀类药物可通过选择性抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶来降低细胞内胆固醇含量，从而限制胆固醇的生物合成。对62项试验进行的荟萃分析显示，他汀类药物相关不良反应，如肌肉问题(肌痛、肌病或横纹肌取决于尼曼-匹克1(Niemann-Pick1-like)样蛋白的存在[2]。他汀类药物联合依折麦布治疗可进一步降低LDL-C水平,改善心血管预后[3]。然而，GOUD研究显示，仅21%(基线LDL-C>2.6mmol/L)和33.9%(基线LDL-C:1.8~2.56mmol/L)的常规LLTs患者在2年时LDL-C<1.8mmol/L.更重要的是，仅10%(基线LDL-C:2.6mmol/L)和11.9%(基线LDL-C:1.8~2.56mmol/L)的患者在2年时达到LDL-C水平<1.4mmol/L[4]。除传统LLT的副作用外，遗传因素和LDL受体产生减少[5-7]等也是阻碍应用LLT患者胆固醇水平达标的重要原因。前可以考虑新药包括阿利西尤单抗(alirocumab)、依洛尤单抗 (Evolocumab),贝派地酸(bempedoicacid),反义寡核苷酸(ASO),血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂、载脂蛋白C3(ApoC3),洛血管事件预防，以及原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家3~4天后达到最大血清浓度[14],可每2周皮下给药一次140mg,或每50%以上，且可降低Lp(a)和其他脂质水平。3.贝派地酸(无他汀类药物肝脏和肌肉副作用)目前，贝派地酸单药已在美国和欧盟获批上市，贝派地酸+依折麦布单片复方制剂近期也已获批上市(FDA),且具有完全相同的适应证：主要适用于家族性高胆固醇血症(HeFH)患者或ASCVD患者[17-19]。贝派地酸是一种调节LDL-C受体的前体药物,其作用途径与他汀类药物相同，主要通过抑制ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)起作用，即作用于酶途径中比他汀类药物更早的位点，影响后来的酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶[17,18,20]。其半衰期从15~24小时不等[21],每日口服180mg,饭前或饭后服用，7天内达到稳定浓度。超过70%的药物会通过尿液排出，其余30%可通过粪便排出[22]。除此之外，研究还提示贝派地酸可降低TG、葡萄糖或高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平(炎症标志物)[21,24,25]。动物模型试验还提示，其可4项临床试验(CLEARTranquility,CLEARSerenity,CLEARHarmony贝派地酸可显著降低LDL-C水平21.1%显著降低心血管终点事件13%,ASO是由修饰的DNA合成的单链小分子[27-29],其可通过当前在研的ASO类药物包括靶向Lp(a)的IONIS-Apo(a)-LRx、果发现IONIS-Apo(a)-LRx与pelacarsen可分别降低Lp(a)水平达66%以降低LDL-C水平。2023年8月，英克司兰已获中国国家药品监督管理局批准，作为饮食辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的治疗，可单独用药或与其他降迄今为止已经发现了8种属于ANGPTL的糖蛋白ANGPTL1~ANGPTL8。这个家族是血管内皮生长因子(VEGF)家族的一部分，与促血管生成素ANGPTL3和ANGPTL8是由肝脏合成和分泌的，而ANGPLT4主要存在肉中的LPL抑制作用[35,37]。值得注意的是禁食时ANGPLT4表达增加，低，但心脏和肌肉的LPL活性升高。这导致脂肪酸和TG远离脂肪组织。剂相比接受Evinacumab治疗的HoFH患者的LDL水平显著降低47.1%,Volanesorsen(皮下注射)是第二代ASO[45-46],可通过抑制APO项临床试验在家族性高乳糜微粒血症(FCS)患者中探究了volanesoren平均血浆ApoC3水平显著下降，与基线相比3个月时的ApoC3水平下降了84%,平均TG水平下降了77%;接受安慰剂治疗患者的平均血浆ApoC3水平则增加了6.1%,平均TG水平增加了18%,最常见的不良洛美他派是一种新型降脂药物，具有独特的作用方他派，在第26周时LDL-C水平较基线降低了50%,TC、apoB和TG但不增加HDL-C水平。此外，在整个随访过程中，无1例患者因为任何肝脏或胃肠道不良事件而停用洛美他派治疗[51]。洛美他派还可能有助于降低或稳定颈动脉内膜中层厚究证实[54]。此外，仍需进一步研究证实其长期8.CETP抑制剂(升高HDL-C特效药)CETP抑制剂的作用机制是基于降低胆固醇酯从HDL-C向载脂蛋白样VLDL脂蛋白或LDL的转运，同时交换TG[55]。CETP抑制剂包括torcetrapib、anacetrapib、dalcetrapib、evacetrapib,以及最新开发尽管它们能提高HDL-C浓度，但对降低心血管疾病风险没有显著影响，出现相关安全性问题。上述药物的相关经验为开发疗效和安全性更好的