医学知识一β受体阻断药

第18章

抗高血压药的临床应用第一页，共四十五页。第1节概述

【高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90mmHg。

第二页，共四十五页。【高血压分类】1.原发性高血压，约占90%，病因因虽未明,主要是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致。2.继发性高血压，约占5%～10%，其血压的升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变，嗜铬细胞瘤、妊娠，或因药物所致等。【高血压治疗】在进行药物治疗的根底上配合非药物治疗。

第三页，共四十五页。一、高血压形成与调节机制〔一〕正常血压的形成和影响血压的因素1.形成血压的条件：①循环系统平均充盈压：其大小与血量和血容量有关。②心脏射血：心室收缩时所释放的能量，一局部用于推动血液流动，是血液的动能，另一局部形成对血管壁的侧压构成血流的势能。③外周阻力：指小动脉和微动脉对血流的阻力。2.生理条件下影响血压的因素：①心脏每搏输出量；②心率；③外周阻力第四页，共四十五页。〔二〕动脉血压的调节1.血压的神经调节〔1〕压力感受性反射：〔2〕化学感受性反射：主动脉体和颈动脉体存在化学感受器，对血中氧、二氧化碳、氢离子等浓度敏感。〔3〕中枢缺血反响：第五页，共四十五页。2.血压的体液调节〔1〕肾素-血管紧张素-醛固酮系统〔2〕精氨酸加压素〔3〕内皮衍生性舒张因子〔4〕内皮素〔5〕缓激酞和血管舒张素〔6〕心钠素3.肾素对血压的调节第六页，共四十五页。二、抗高血压药的分类及治疗目标〔一〕抗高血压药分类1.利尿药〔1〕噻嗪类和相关药物：氢氯噻嗪、氯噻酮〔2〕袢利尿药：呋塞米、依他尼酸〔3〕潴钾利尿药：螺内酯、氨苯喋啶2.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利、雷米普利3.血管紧张素Ⅱ受体阻断药:洛沙坦、缬沙坦4.钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平第七页，共四十五页。5.交感神经抑制药〔1〕中枢性降压药：可乐定、α-甲基多巴〔2〕神经节阻滞药：美加明、咪噻芬〔3〕交感神经末梢抑制药：利血平、胍乙啶〔4〕α受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪〔5〕β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔〔6〕α、β受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛6.血管扩张药〔1〕直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠〔2〕钾通道开放药：二氮嗪、吡那地尔、米诺地尔〔3〕其他：乌拉地尔第八页，共四十五页。〔二〕抗高血压药物的治疗目标对高血压患者来说，控制血压并不是唯一目标，更重要的是要降低高血压患者心、脑、肾等脏器的并发症，改善患者的生活质量，延长寿命。高血压的治疗已由80年代的阶梯式的选药方法开展到90年代的个体化给药方案。第九页，共四十五页。第2节治疗高血压的主要药物

一、利尿药是治疗高血压的常用药，可单独治疗轻度高血压，也常与与其他降压药合并用以治疗中、重度高血压。第十页，共四十五页。〔一〕、噻嗪类〔thiazides〕【药理作用及机制】1.用药初期：排钠利尿，造成体内Na＋、水负平衡，使细胞外液和血容量减少而降低血压。2.长期用药：①因排钠降低动脉壁细胞内Na＋的含量，经Na＋-Ca2＋交换，细胞内Ca2＋减少。②降低血管平滑肌对收缩血管物质反响性。③诱导动脉壁产生扩血管物质。

第十一页，共四十五页。【体内过程及影响因素】口服生物利用度为60％-90％，tmax1-3h。口服1h产生效应可透过胎盘。大多数噻嗪类作用持续时间为12h。【临床应用与评价】1.用于高血压治疗，通常小剂量氢氯噻嗪〔6.25-12.5mg/d〕即可获得满意降压作用。每天最大剂量不超过100mg。2.长期单独应用，应与保钾药合用。第十二页，共四十五页。【不良反响】1.电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症。2.潴留现象：高尿酸血症、高钙血症。3.代谢性变化：高血糖、高脂血症。4.高敏反响：皮疹、光敏性、发热等。5.其他：可增高血尿素氮，加重肾功能不良。【药物剂量与用法】多与其他降压药合用，12.5-50mg/d，1-2次口服。小于25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小。第十三页，共四十五页。〔二〕袢例尿药代表药是呋塞米，作用时间短，利尿作用强，不良反响多，抗高血压作用于噻嗪类相仿。主要用于高血压危象时，快速控制血压；也可用于具有氮质血症的肾功能不全高血压患者。第十四页，共四十五页。〔三〕潴钾利尿药常用的保钾利尿药为螺内酯、氨苯蝶啶，降压作用与噻嗪类相似。优点降压不引起低血钾、高血糖与高尿酸血症，不影响血脂。但可致高血钾症，对肾功能受损者不宜使用，常用于对抗其他利尿药的失钾作用及发挥协同利尿作用。第十五页，共四十五页。利尿剂使用本卷须知：1.临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主，但长期应用易到致电解质及血脂代谢紊乱，增加尿酸及血浆肾素活性。高效利尿药不作为轻症高血压的一线药，而用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。2.由于排Na+是利尿药降压的重要原因，因此对于患者一般中度限钠，每天5～8g。适量补钾，每天1～3g。3.一般情况下利尿剂使用时，剂量宜小，不宜大，因其降压效应的曲线较平坦，而其副作用与剂量相关。第十六页，共四十五页。二、β受体阻断药β受体阻断药的种类多，降压机制、临床应用及不良反响相似。其主要差异是对心脏β1受体的选择性，内在拟交感活性、生物利用度和体内消除速率等。理想的β受体阻断药具有以下特点：长效、心脏选择性、常用剂量即可发挥疗效、具有益的药代动力学特征、有血管扩张作用、不影响脂质代谢。第十七页，共四十五页。【药理作用及机制】1.抗高血压作用：降压作用强于噻嗪类利尿药。2.降压作用机制：〔1〕中枢性作用〔2〕阻断突触前膜β受体〔3〕抑制肾素释放〔4〕降低心输出量第十八页，共四十五页。【临床应用与评价】1.可单独使用作为降血压的首选药。2.对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好。3.对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳。4.优点不引起体位性低血压。5.根据β受体阻断药的药效及药代动力学特性及患者的具体情况选用何种β受体阻断药

第十九页，共四十五页。【不良反响和防治】1.一般副作用：眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。2.心脏抑制作用：严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗3.脂质代谢紊乱：长期、大剂量使用时出现。第二十页，共四十五页。【药物】根据其对β受体选择性不同分为以下三类：1.β1、β2受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔普萘洛尔〔propranolol，心得安〕1.对β1、β2受体无选择性，也无内在拟交感活性。2.口服吸收好，首过效应强，生物利用度不高。〔40％-70％在肝脏破坏〕，t1/2为6h。3.常用剂量10-30mg/d，tid。此药开始的用量要求，每次5－10毫克，1日3次，以后逐渐增加到每日100毫克。但此药有诱发支气管哮喘等副作用。第二十一页，共四十五页。纳多洛尔〔nadolol〕1.别名萘羟心安，康加多尔。2.对β1、β2受体无选择性，也无内在拟交感活性。对β受体的阻断作用为普奈洛尔的2-4倍。3.主要呈现心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，血压降低和血浆肾素活性降低。4.无肝脏首过效应，生物利用度约30％，t1/2为14-24小时，3-4小时后达血药浓度峰值。5.不良反响及禁忌证与普萘洛尔相似。肾功能减退者慎用。第二十二页，共四十五页。2.β1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔阿替洛尔〔atenolol〕1.对β1受体具有较高的选择性阻断作用，无内在活性。阻断β受体作用强度为普奈洛尔的0.5-1倍。2.口服吸收率为46％-62％，首过效应仅0％-10％，生物利用度为50％-60％。t1/2为6-8h。3.对β1受体有选择性阻断，对β2受体作用较弱，但对哮喘病人仍需慎用。第二十三页，共四十五页。美托洛尔〔metoprolol〕1.无内在活性的β1受体阻断药，对血管和支气管平滑肌的收缩作用较普奈洛尔弱。2.与其他β受体阻断药，中断治疗时一般应在7-10d内逐渐撤销，尤其对缺血性心脏病患者，骤然停药可使病情恶化。3.对肾脏没有保护作用。长期是使用可使肾功能快速的下降。第二十四页，共四十五页。3.α、β受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛拉贝洛尔〔labetalol〕1.拉贝洛尔－对α1和β1受体均有竞争性阻断作用，其中阻断β受体的作用较阻断α1受体强5至10倍。2.本药降压作用温和。对心率减慢作用假设于普奈洛尔，降压作用出现较快。使肾血流量增加。3.适用于治疗各型高血压，静脉注射可治疗高血压危象。无严重不良反响。第二十五页，共四十五页。卡维地洛〔carvedilol〕1.选择性阻断α1和非选择性β受体，无内在拟交感活性。2.血压下降主要是外周血管阻力下降所致，对心输出量及心率影响较小。3.用于轻、中度高血压，不良反响较少。第二十六页，共四十五页。三、血管紧张素转化酶抑制剂〔ACEI〕ACEI是近十年来广泛地应用于临床的一类新型、平安、有效的降压药。1993年世界卫生组织正式将其列为一线降压药物。因为ACEI降压程度可与受体阻滞剂相比，接近利尿剂的降压能力；较受体阻滞剂和利尿剂更能提高患者生存质量。第二十七页，共四十五页。【药物】卡托普利、依那普利卡托普利〔captopril〕【药理作用及机制】1、ACEI可通过抑制整体ATⅡ形成，对血管、肾发挥直接作用；并进一步影响交感神经系统及醛固酮的分泌而发生间接作用。2、ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的ATⅡ减少。3、减少缓激肽的降解。第二十八页，共四十五页。【药动学与影响因素】口服易吸收，空腹服用生物利用度为70%，饭后服用生物利用度减少至30%-40%。半衰期2小时。【临床应用与评价】对决大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。第二十九页，共四十五页。降压优点：1.降压作用强且迅速，适用于各型高血压。2.可口服短期或长期应用均有较强的降压作用。3.降压谱较广，除降低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型的高血压都有效。4.能逆转心室的肥厚。5.副作用小，不增快心率，不引起直立性低血压。6.能改善心功能及肾血流量，不导致水钠潴留。第三十页，共四十五页。【不良反响和防治】应用小剂量时〔<37.5mg/d〕，ACEI的不良反响的发生率很低，剂量过大时，并不会带来更大的降压效果，但副反响却会随之增加。1.低血压〔2%〕：见于开始剂量过大时，应小量开始使用。2.咳嗽〔5%～20%〕：为刺激性干咳，常在用药后1周至6个月内出现。第三十一页，共四十五页。3.高血钾：可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药，β受体阻断药及补钾的病人。4.对胎儿的影响：对胎儿器官形成的早期〔妊娠第一至第三个月〕无致畸作用，但持续应用可造成胎儿死亡。5.其他：有血管神经性水肿、肾功能受损，久用可因血锌降低而引起皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等，补充锌可望克服。故肾动脉狭窄者禁用。第三十二页，共四十五页。依那普利〔enalapril〕【药理作用与机制】依那普利第二代不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制药，是转换酶抑制剂的前体药，活性代谢产物依那普利拉发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍，降压作用慢而持久。第三十三页，共四十五页。【药动学与影响因素】口服吸收迅速，生物利用度约60％，不受进食影响。【临床应用与评价】适用于各期高血压病、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似，但降压作用强而持久。

第三十四页，共四十五页。【不良反响和防治】因不含巯基副作用小于卡托普利，以咳嗽、头痛、头晕较常见，其他尚有低血压、恶心、腹泻、肌肉痉挛、血管神经性水肿等。偶可引起血红蛋白减少和转氨酶升高。第三十五页，共四十五页。四血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦〔losartan〕【药理作用与机制】1.本品为血管紧张素Ⅱ〔ATⅡ〕受体AT1亚型拮抗药。ATⅡ受体AT1亚型主要位于血管和心肌组织。2.ATⅡ受体拮抗药通过阻断ATⅡ与位于细胞膜上的ATⅡ受体结合，松弛血管平滑肌、扩张血管、增加肾盐和水的排泄量、减少血浆容量。3.ATⅡ受体拮抗药具备ACEI的阻滞AI转换成AⅡ及抑制ACE所介导的降解缓激肽和P物质的作用。第三十六页，共四十五页。【临床应用与评价】1.进食不影响其生物利用度。2.可产生ACEI抑制AⅡ所致的副作用，其作用和AⅡ作用的降低呈非相关依赖性，本品不引起干咳，引发血管神经性水肿的发生率较低。3.长期用药的平安性有待进一步观察。第三十七页，共四十五页。五、钙通道阻滞药钙通道阻滞药选择性阻滞细胞膜上钙通道，干扰钙内流；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张。钙通道阻滞药是由一大组不同类型化学结构的药物组成，按化学结构的不同可分为三类如二氢吡啶类，苯烷胺类，地尔硫桌类。这三类药物根本作用均为抑制钙进入细胞内，仅作用部位有所侧重而不同。第三十八页，共四十五页。二氢吡啶类选择性作用于血管，抑制钙离子进入血管平滑肌细胞，间接舒张周围血管和降低外周阻力而发挥降压作用，是最常用的治疗高血压药物，代表药物为硝苯地平。苯烷胺类，地尔硫桌类对血管选择性差，不引起显著的血压下降，对心脏的窦房结、房室结有抑制作用，易导致房室传导阻滞，并有负性肌力作用，适用于心率增快的高血压病人。

第三十九页，共四十五页。【药物】硝苯地平〔nifedipine〕【药理作用与机制】作用于血管平滑肌细胞的L通道，使周围血管扩张，血压下降。

【临床应用与评价】用于高血压病或肾性高血压，对重症、恶性高血压或高血压脑病也有效。还可用于治疗冠心病，尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛最佳答案。第四十页，共四十五页。非洛地平〔商品名波依定〕是一种对血管有高度选择性、长效而少负性肌力作用且具轻微利尿排钠作用的钙拮抗