线粒体遗传病医学知识讲座培训课件

线粒体遗传病医学知识讲座GeneticCharacteristicsofmtDNAmtDNAMutation&DiseaseEmphasis2线粒体遗传病医学知识讲座1894，foundinanimalcell3线粒体遗传病医学知识讲座1897，mitochondrion1894，foundinanimalcell4线粒体遗传病医学知识讲座1897，mitochondrion1963，mtDNA1894，foundinanimalcell5线粒体遗传病医学知识讲座人线粒体基因组的结构特征：1.每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含有2～10个环状DNA——mitochondrialDNA(mtDNA),位于内膜附近或基质中。2.mtDNA为双链环状结构，总长度为16

569bp，相当于5523个密码子。3.大部分序列具有编码功能，共含有37个基因。编码2个rRNA，22个tRNA和13个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质。4.线粒体基因DNA分子排列非常紧凑；基因内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区域存在基因重叠。6线粒体遗传病医学知识讲座7线粒体遗传病医学知识讲座线粒体DNA的遗传学特点GeneticCharacteristics1.mtDNA具有半自主性。能够独立地复制、转录和翻译，但其功能又受核DNA的影响。8线粒体遗传病医学知识讲座9线粒体遗传病医学知识讲座semi-independent

ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103eneticCharacteristics10线粒体遗传病医学知识讲座2.线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同。

UGA编码色氨酸，而非终止密码；tRNA兼用性也较强。11线粒体遗传病医学知识讲座VariationsintheGeneticCodeCodonUniversalcodemtDNAUGGTrpTrpUGAStopTrpAGGArgStopAGAArgStopAUGMetMetAUAIleMet12线粒体遗传病医学知识讲座3.mtDNA存在于胞浆中，不以孟德尔方式遗传而表现为母系遗传。受精卵中的细胞质全部来自卵子。13线粒体遗传病医学知识讲座14线粒体遗传病医学知识讲座4.mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都经过复制分裂。

一个人的卵母细胞约10万个mtDNA，成熟后，数目少于100个，称为遗传瓶颈。此后，经过胚胎细胞前期分裂，mtDNA会达到每个细胞大于1万个。如果通过遗传瓶颈保留下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，在随后形成的成体组织细胞会具有高比例的携带突变基因的线粒体。如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超过野生型，将会造成组织中能量供应水平降低，影响那些高需能的组织。15线粒体遗传病医学知识讲座5.mtDNA具有阈值效应的特性

当突变的mtDNA达到一定比例时，才有受损的表型出现。16线粒体遗传病医学知识讲座17线粒体遗传病医学知识讲座

当突变的mtDNA达到一定比例时，才有受损的表型出现。

纯质（homoplasmy):一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者都是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。杂质(heteroplasmy)：一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。突变细胞的表型取决于突变体

mtDNA在总mtDNA中占的比例，以及该组织细胞对线粒体功能的依赖性。18线粒体遗传病医学知识讲座6.mtDNA的突变率极高

mtDNA没有组蛋白的保护，同时缺乏修复酶系统，突变率比核DNA高10~20倍。其中氧化磷酸化基因的突变率远比核高，mtDNA的高突变率造成个体及群体中其序列差异较大。人群中含有多种中性到中度有害的mtDNA突变，且高度有害的mtDNA突变不断增多。但有害的突变会通过选择而消除，所以尽管线粒体遗传病不常见，突变的mtDNA基因却很普遍。19线粒体遗传病医学知识讲座人类线粒体性疾病

1959年，首次发现了线粒体病的病例。真正将线粒体病与mtDNA突变联系起来的是Hott,Wallace。在人类中，已知许多因线粒体DNA的改变而导致的疾病。主要表现在脑、肌肉、心脏、肝脏等以线粒体代谢为主要能量来源的器官。临床表现型不直接与mtDNA基因型有关，取决于mtDNA突变的积累、突变

mtDNA的比例、氧化磷酸化的特异组织需要，以及年龄等。线粒体性细胞病主要表现为母性遗传。但由于细胞中含不同比例的受累线粒体。经反复细胞分裂后，受累线粒体的比例有所改变，造成线粒体性疾病具有显著的变异性。20线粒体遗传病医学知识讲座MatrilinealinheritanceDegenerativediseasesAgingmtDNAMutation&Disease22线粒体遗传病医学知识讲座1.MissensemutationmtDNAMutation&DiseaseLeber’shereditaryopticneuropathy(LHON)23线粒体遗传病医学知识讲座LHONLHON(MIM535000)Thematrilinealinheritancedisease24线粒体遗传病医学知识讲座Leber遗传性视神经病（MIM535000)

Leber遗传性视神经萎缩是一种罕见的眼部线粒体疾病。首发症状为视物模糊，几个月之内出现失明，通常两眼同时受累。通常成年后发病，一般男性患者是女性的5倍。在

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种编码线粒体蛋白的基因中，至少有18种错义突变直接或间接地导致LHON表型的出现。最早也是最重要的是11778bp由G变C，使高度保守的精氨酸变成组氨酸。25线粒体遗传病医学知识讲座Wallacemutation11778G→A11778G→AND4:Arg340HisLHON26线粒体遗传病医学知识讲座MERRFsyndrome(MIM545000)2.Proteinsynthesismutation——tRNAmtDNAMutation&Disease1.Missensemutation27线粒体遗传病医学知识讲座MERRFSyndrome8344bptRNALys8344bpMTTK*MERRF8344G28线粒体遗传病医学知识讲座3.InsertionORdeletionmutationParkinsonsyndrome(MIM556500)mtDNAMutation&Disease2.Proteinsynthesismutation——tRNA1.Missensemutation29线粒体遗传病医学知识讲座ParkinsonDisease(PD)4977bpdeletioninbraincell30线粒体遗传病医学知识讲座4.ReductionofmtDNAcopynumbermtDNAMutation&Disease3.InsertionORdeletionmutation2.Proteinsynthesismutation——tRNA1.Missensemutation31线粒体遗传病医学知识讲座Aging32线粒体遗传病医学知识讲座GeneticCharacteristicsofmtDNAmtDNAMutation&DiseaseEmphasis33线粒体遗传病医学知识讲座Replicativesegregation:

HeteroplasmyHomoplasmy1.Semi-independent2.Non-universalityofthegeneticcode3.Matrilinealinheritance5.Thresholdvalue6.HighmutationrateGenet