腹膜透析病人低转运性骨病发病增多机制的新进展

腹膜透析病人低转运性骨病发病增多机制的新进展【摘要】近几十年来,腹膜透析病人低转运性骨病发病率不断增高，PTH分泌相对和绝对不足是其发生的关键环节，血钙的过度控制以及活性维生素的D3的不当使用都是低转运性骨病的可能发病机制。【关键词】腹膜透析；低转运性骨病；甲状旁腺激素；血钙；维生素的D3；NewprogressesinsearchingthemechanismaccountingfortheincreasingmorbidityofadynamicbonediseaseinperitonealdialysispatientsAbstract:Inrecentdecades,themorbidityofadynamicbonediseaseinperitonealdialysispatientshasbeencontinuouslyincreasing.TheabsoluteandrelativelackofPTHplayakeyroleinadynamicbonedisease’sgenesis,meanwhiletheexcessivecontrollingofserumcalciumandabuseofactivatedvitaminD3alsoworkasmainmechanismsinthegenesisofthisdisease.Keywords:Peritonealdialysis；Adynamicbonedisease；Parathyroidhormone；Serumcalcium；ActivatedvitaminD3；钙磷等矿物质代谢紊乱和骨代谢异常在终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）患者中普遍存在，是降低生活质量、缩短生存期、增加死亡率的重要原因。低转运性骨病（Adynamicbonedisease,ABD）作为慢性肾脏病病人，矿物质代谢紊乱和骨代谢异常的突出代表性疾病之一，属于肾性骨病中的一种，在临床上以甲状旁腺激素（Parathyroidhormone,PTH）水平稍高于正常或降低，但均不足以维持正常的骨转运，骨形成率降低为特征[1]。上世纪九十年代以前，在透析患者中ABD只占肾性骨病0-24%[2]，而近年ABD在肾性骨病中的发生率已高达15%-60%[2,3,4]。有文献报道[2,4]，目前连续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者最常发生的肾性骨病就是ABD。目前关于引起腹膜透析病人ABD发病率增高的具体机制尚不明确，本文通过综合该领域相关文献的最新观点，就关于导致增加腹膜透析病人ABD发病率原因的最新进展做一综述。危险因素近年来相当多的临床观察资料提示，ABD的发生与肾衰竭患者的某些临床特点密切相关。目前认为ABD发病的危险因素包括糖尿病、高龄、活性维生素D制剂和(或)钙磷结合剂应用不当、CAPD应用高钙透析液、高镁血症等[5-8]。2.腹膜透析（Peritonealdialysis,PD）病人ABD高发病的可能机制2.1PTHPTH是影响骨骼重建及骨转运的重要因子，血清全段甲状旁腺激素(IntactPTH,iPTH)水平，一直是临床上诊断和监测肾性骨病的主要手段。低转化性骨病病人PTH水平稍高于正常或降低，是其区别于其他肾性骨病的重要实验室检查表现。其主要生理作用包括：刺激骨的吸收,引起骨钙和磷酸盐的释放；促进肾小管重吸收钙,激活肾脏25-羟维生素D-1a羟化酶,导致1,25(OH)2D3合成增加；在肠道通过维生素D的作用对钙和磷酸盐的吸收增加。2.1.1PTH分泌的相对不足尽管ABD发生率升高的原因尚不清楚,但流行病学和实验资料提示了PTH分泌相对不足可能是导致ABD增多的主要因素之一[4]。所谓PTH分泌相对不足，是指ABC病人的PTH平均水平明显低于其它类型肾性骨病者,但仍高于肾功能正常者。在腹膜透析治疗中，常采取服用钙磷结合剂和严格控制磷摄入量等治疗措施控制高血磷。可以推断,如果过严控制高磷血症导致“相对低磷血症”，很可能成为引起PTH分泌相对不足发生的重要因素之一。PTH分泌相对不足，同时并发骨骼PTH抵抗[9]，将引起PTH生理作用下降，导致骨细胞活性的全面下降，破骨细胞和成骨细胞数目均减少，骨形成率显著下降，骨质矿化及胶原合成同等程度降低。2.1.2PTH分泌的绝对不足越来越多的研究揭示,在临床实际测中，PTH的检测可能存在着一定偏差。而临床医生根据错误的、可能被高估的PTH进行内科治疗，将导致本来不高的PTH含量进一步减少，而引发上文所述，包括骨细胞活性的全面下降在内的一系列ABD发病过程。PTH是由84个氨基酸组成的多肽，PTH1-84(即iPTH)在甲状旁腺合成后，部分被蛋白酶水解成片段，故血循环中除具有生物学活性的iPTH外，还存在多种PTH片段，包括少量的N端PTH、中间段PTH，以及大量以PTH7-84为主的C端PTH。PTH片段的不同结构决定其不同的活性，PTHl-84主要与PTH／PTHrPI型受体结合，活化信号传导通路中的环化酶，发挥生物学活性，称为环化酶活化性PTH(CAP)。与PTH／PTHrPI型受体结合需要1～27氨基酸区域的存在，故C端PTH无法与该受体结合，不具有PTH的大部分生物学活性，甚至具有抑制性生理活性，称为环化酶抑制性PTH(CIP)。动物实验发现，在甲状旁腺切除的小鼠中注射PTHl-84后，血钙升高与预期结果相一致[10]；但如果同时注射PTH1-84和PTH7-84，血钙升高的作用消失；单独给予PTH7-84则引起血钙下降[11]。其他许多研究也证实，PTH7-84具有降钙作用，可阻断破骨细胞形成，抑制骨吸收，降低骨转化率。因此，PTH1-84和PTH7-84的比，在一定程度上决定了PTH总的生物学活性，但在利用该比值鉴别低转运性骨病时，研究结果并不一致，大多数研究否定了这个指标对于骨病诊断的重要性，其原因尚在进一步的探索中[11,12]。然而可以肯定的是，鉴于PTH1-84和PTH7-84在调节骨代谢中的不同作用，能否正确检测PTH1-84是关键。血清PTH的测定经历了三代方法，1963年Berson等提出放射免疫测定法（R