药剂学全套课件

液体制剂

第一节概述定义

分散相----固体、液体或气体药物分散介质----液体（水、乙醇、油等）第一节概述----特点特点（与固体制剂(散剂、片剂等)相比）：分散度大，吸收快，迅速给药途径广泛，可内服，也可皮肤、粘膜和腔道给药。便于分取剂量，服用方便。减少某些药物的刺激性。缺点：化学稳定性差；以水为溶剂者易发生水解或霉败；非水溶剂的生理作用大、成本高，且有携带、运输、贮存不便等缺点。第一节概述----质量要求质量要求溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。浓度准确。口服制剂应外观良好，口感适宜；外用的应无刺激性。有一定的防腐能力，久贮不变。包装容器大小适宜，便于病人服用。第一节概述----分类按分散系统分按给药途径分内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂等。外用：皮肤用：洗剂、搽剂等五官科用：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等直肠、阴道、尿道用液体制剂：灌肠剂、灌洗剂等第二节液体制剂的溶剂和附加剂溶剂----分散介质常用溶剂化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且具有防腐性等。极性溶剂水(water)甘油（glycerin）二甲基亚砜（DMSO）第二节溶剂和附加剂—半极性溶剂半极性溶剂乙醇(alcohol)丙二醇(propyleneglycol)聚乙二醇类(polyethyleneglycol，PEG)第二节溶剂和附加剂—非极性溶剂非极性溶剂脂肪油(fattyoils)液状石蜡(1iquidparaffin)醋酸乙酯(ethyloleate)肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)第二节溶剂和附加剂—常用附加剂(一)增溶剂(solubilizer)(二)助溶剂(hydrotropyagent)(三)潜溶剂(cosolvent)第二节溶剂和附加剂—常用附加剂(四)防腐剂(perservative)防腐的重要性防腐措施防止污染添加防腐剂第二节溶剂和附加剂—防腐常用防腐剂对羟基苯甲酸酯类----尼泊金类苯甲酸及其盐山梨酸及其盐苯扎溴铵醋酸氯己定其他第二节溶剂和附加剂—矫味矫味剂甜味剂（sweetingagents）天然蔗糖、单糖浆、甜菊甙等合成糖精钠、阿司帕坦等芳香剂（spicesflavers）胶浆剂泡腾剂有机酸+碳酸氢钠第二节溶剂和附加剂—着色着色剂天然色素合成色素内服：外用：相互配色可多样化其他第三节低分子溶液剂定义小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可供内服或外用。溶液剂溶液剂(solution)系指化学药物(非挥发性药物)的内服或外用的均相澄明溶液。制法溶解法、稀释法和化学反应法。例：复方碘溶液（碘化钾的作用，加入顺序）注意事项第三节低分子溶液剂----芳香水剂芳香水剂(aromatic,waters)芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。浓度较低，可作矫味剂、分散剂用水与乙醇的混合液作溶剂可制成挥发油含量较高的溶液，称为浓芳香水剂。芳香性植物药材用蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中药中常称为药露或露剂。第三节低分子溶液剂----糖浆剂糖浆剂(syrups)定义指含有药物、药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。除另有规定外，糖浆剂含蔗糖量应不低于65％(g／m1)。单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆。易被微生物污染，故应添加防腐剂。第三节低分子溶液剂----糖浆剂分为两类：矫味糖浆单糖浆（85%（g/ml）或64.7（g/g））、琼脂糖浆、橙皮糖浆等，主要用于矫味或助悬。药用糖浆枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等，主要用于治疗作用。第三节低分子溶液剂----糖浆剂制备蔗糖溶解法热溶法：冷溶法：混合法

第三节低分子溶液剂----糖浆剂例1：单糖浆(simplesyrup)处方蔗糖850g蒸馏水加至1000ml例2：磷酸可待因糖浆（codeinephosphatesyrup）处方磷酸可待因5g蒸馏水15ml

单糖浆加至1000ml第三节低分子溶液剂----醑剂(spirits)挥发性药物的乙醇溶液。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂，供外用或内服。醑剂的浓度比芳香水剂大得多，为5％～20％。醑剂中乙醇的浓度一般为60％一90％。甘油剂(glycerites)药物的甘油溶液，外用。甘油具有粘稠性、防腐性和吸湿性，对皮肤粘膜有滋润作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用。常用于耳、鼻、喉科疾患。第三节低分子溶液剂----涂剂(paint)酊剂(tincrure)概念溶剂—乙醇浓度10g/100ml;20g/100ml制法1.溶解法或稀释法;2.浸渍法;3.渗漉法第四节高分子溶液剂概述高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相分散体系多以水为溶剂，称亲水胶体，胶浆剂属于热力学稳定体系第四节高分子溶液剂性质带电性电泳现象高渗透压粘度与分子量聚结特性稳定性1.盐析：电解质;2.脱水剂:破坏水化膜;3.絮凝现象;4.不同荷电高分子溶液混合胶凝性:凝胶、干胶第四节高分子溶液剂制备溶胀过程----有限溶胀、无限溶胀应用几乎所有的剂型都与高分子溶液有关常用胶浆剂有：阿拉伯胶浆、羧甲基纤维素钠胶浆及淀粉浆等。含有药物的胶浆如盐酸利多卡因胶浆、心电图导电胶浆等。第五节溶胶剂（sols）概述概念微粒1一lOOnm。透明。较少使用。热力学不稳定构造和性质构造：双电层（扩散双电层）、ζ–电势、动电电位，ζ–电势越高，溶胶越稳定。第五节溶胶剂（sols）性质光学性质丁铎尔效应（Tyndalleffect）电学性质双电层，界面动电位，电泳现象动力学性质布朗运动（Brownmovement）稳定性对带相反电荷的溶胶和电解质及其敏感。保护胶体第五节溶胶剂（sols）制备分散法机械分散法(胶体磨)、胶溶法、超声分散法凝聚法物理凝聚法、化学凝聚法第六节混悬剂概述概念粗分散体系，微粒:0.5～l0um；分散介质:水(多)，植物油。在哪种情况下需制备混悬剂质量要求干混悬剂第六节混悬剂----物理稳定性混悬剂的物理稳定性沉降速度符合斯托克斯(Stokes)定律微粒的荷电与水化双电层，产生

ζ电位,形成水化膜，阻碍微粒的合并。增加了混悬剂的聚结稳定性。第六节混悬剂----物理稳定性絮凝与反絮凝微粒分散度大，有聚集趋势，微粒荷电，阻碍聚集，ξ电位在20—25mV，效果最好。絮凝剂，反絮凝剂阴离子作用大于阳离子,价数高絮凝效果好结晶增长与转型分散相的浓度和温度第六节混悬剂----稳定剂混悬剂的稳定剂助悬剂增加分散介质的粘度，亲水性润湿剂表面活性剂HLB=7—11吐温等絮凝剂与反絮凝剂电解质第六节混悬剂----制备混悬剂的制备分散法—乳钵、乳匀机、胶体磨凝聚法在分散介质中聚集成新相。化学凝聚法微粒结晶法(物理凝聚法)第六节混悬剂----质量评定混悬剂的质量评定微粒大小沉降体积比F=(H／Ho)×100％絮凝度的测定β=F/F0β值越大，混悬剂越稳定。重新分散试验ξ电位测定流变学测定第七节乳剂----概述概述定义分散相、内相或不连续相，分散介质、外相或连续相液滴的直径0.01～100μm水相，油相，乳化剂两种类型，水包油(油／水，O／W)型乳剂，油包水(水／油，W／O)型乳剂第七节乳剂----特点乳剂特点p33第七节乳剂----乳化剂乳化剂乳化(emulsification)。乳化剂(emulsifier)作用：降低界面张力，增加乳剂的粘度，并在分散相液湘的周围形成坚固的界面膜或形成双电层.第七节乳剂----乳化剂乳化剂的种类表面活性剂类乳化剂O/W型，W/O型阴离子，非离子型天然乳化剂O／W型阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白芨胶、杏胶、桃胶、磷脂（卵黄和大豆中提取）第七节乳剂----乳化剂固体粉末乳化剂氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等，O／W型氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等，为W／O型乳化剂。辅助乳化剂第七节乳剂----乳化剂乳化剂的选择乳剂类型（O/W,W/O）给药途径口服、外用、注射乳化剂性能混合乳化剂的选择第七节乳剂--乳剂形成理论降低表面张力形成牢固的乳化膜单分子乳化膜多分子乳化膜固体微粒乳化膜乳化剂对乳剂类型的影响O/W,W/O有适当的相比分散相10%—50%第七节乳剂----稳定性乳剂的变化分层（乳析）

一般是可逆的。絮凝乳滴可逆聚集，乳化膜完整转相(变型)。主要原因:乳化剂性质的改变。此外相比也可引起转相。合并与破坏（破裂）

乳滴破裂,不可逆，原因①温度过高过冷②加入相反类型的乳化剂酸败微生物第七节乳剂----乳剂的制备制备方法油中乳化剂法(干胶法):初乳(4(3,2):2:1)→乳剂水中乳化剂法(湿胶法)初乳(比例同上)→乳剂新生皂法高温，乳膏剂第七节乳剂----乳剂的制备两相交替加入法天然胶类、固体微粒乳化剂机械法大量配制，乳化机械：(1)搅拌乳化机械

(2)乳匀机

(3)胶体磨(4)

超声波乳化器

纳米乳复合乳剂第七节乳剂----乳剂的制备乳剂中药物的加入方法可溶于某一相的油、水中都不能溶解的药物，可用亲合性大的液相研磨，再——；将药物研成极细粉后加入乳剂中，使其吸附于乳滴周围而达均匀分布。有的成分(如浓醇或大量电解质)可使胶类脱水，影响乳剂形成，应先将这些成分稀释，然后逐渐加入。第七节乳剂----质量评定乳剂的质量评定粒径大小的测定显微镜法、库尔特计数器、激光散射光谱、透射电镜分层现象的观察乳滴合并速度的测定稳定常数的测定第八节不同给药途径用液体制剂搽剂（liniments）涂膜剂(paints)洗剂（lotions）滴鼻剂(nosaldrops)滴耳剂（eardrops）含漱剂(gargarisms)第八节不同给药途径用液体制剂滴牙剂(dropdentifrices)合剂（mixtures）灌肠剂(clysma)灌洗剂(irrigatingsolutions)涂剂(paints)注射剂定义、特点、分类、给药途径质量要求定义注射剂(injection)系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。特点药效迅速；剂量准确、作用可靠；适于不能口服给药的病人及不能口服的药物；使用不便；注射疼痛；生产过程复杂、对生产的环境及设备要求高。给药途径静脉注射（intravascular,iv）；肌肉注射(intramuscular,im)；皮下注射(subcutaneous,sc)；皮内注射(intracutaneous,ic)。质量要求无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物；无热原特别是用大体积的，供静脉及脊椎腔注射的注射剂；澄明度不得有肉眼可见的混浊或异物，大体积注射剂对澄明度的要求更严格；安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应；渗透压注射剂渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近；pH一般控制在pH4-9稳定性物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期间安全有效；降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。类型按体积分：小体积注射剂大体积注射按分散系统分：溶液型、混悬型、乳剂型、固体型给药途径三．注射剂的制备流程4.粉针水溶液不稳定水不溶性固体或为了长效2.混悬型注射剂

药物水溶液稳定溶液型注射剂4.1冷冻干燥制品4.2无菌分装产品3.乳剂型注射剂水不溶性液体1．小体积注射剂2．大体积注射剂

1．小体积溶液型注射剂1.1配液

1.1.1注射用水及其他溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法

1.2滤过

1.2.1滤过机理影响滤过的因素

1.2.2常用滤器

1.2.3滤器的选择、滤过装置1.3灌封

1.3.1注射剂的车间设计与管理

1.3.2注射剂车间的净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法、惰性气体的使用1.4灭菌

1.4.1灭菌有关概念

1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌

1.4.4射线与滤过灭菌

1.4.5灭菌效果的验证—F。值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检

1.5.1热原

1.5.2澄明度、无菌、稳定性及其他

1.6包装1.1.1注射用溶剂（1）制药用水中国药典2000版收载：纯化水（purewater)--原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得.

普通制剂溶剂,洗涤注射剂容器注射用水(waterforinjection)--纯化水经蒸馏所得的水。配制注射剂用的溶剂.灭菌注射用水(sterilewaterforinjection)—注射用水照注射剂生产工艺制备所得的水。粉针的溶剂,注射液的稀释剂.1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂附加剂

1.1.3物料质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂

1．小体积溶液型注射剂（2）制药用水的质量要求纯化水：检查项目包括酸碱度，氯化物、硫酸盐与钙盐，硝酸盐与亚硝酸盐，氨与二氧化碳，易氧化物、不挥发物及重金属。注射用水：规定pH为5.0~7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小于0.25EU/ml，其他检查项目与纯化水相同。灭菌注射用水：应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合注射剂项下有关规定1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检（3）注射用水的制备工艺流程：原水处理

过滤、电渗析或反渗透

一级纯化水

阳离子树脂脱气塔阴离子树脂混合树脂

二级纯化水

蒸馏注射用水

1．小体积溶液型注射剂1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

电渗析离子定向迁移与交换膜的选择性用于含盐量高的水(3g/ml)化学纯度不如离子交换法

(电阻率10万

•cm)比较经济

1．小体积溶液型注射剂1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂

反渗透《美国药典》23版：注射用水中国：原水处理原理:除热原:机械过筛1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

离子交换法化学纯度高：电阻率100万

•cm去除离子、部分微生物设备简单节约能源成本低

1．小体积溶液型注射剂1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

蒸馏蒸馏水器：塔式蒸馏水器耗能大效率低少用

1．小体积溶液型注射剂1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂多效蒸馏水器耗量低产量高质量好气压式蒸馏水器1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检(3)注射用非水溶剂增加药物溶解度或稳定性主要有乙醇丙二醇聚乙二醇甘油

1．小体积溶液型注射剂1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检(2)注射用油中国药典2000版:大豆油质量要求：淡黄色澄明液体，无臭味相对密度为0.916~0.922

折光1.472~1.476

酸值不大于0.1

皂化值为188~195

碘值为126~140

1．小体积溶液型注射剂1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检1.1.2注射剂的附加剂P61表3-4渗透压调节：等渗溶液、等张溶液1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血生物学概念=红细胞膜张力不会溶血

1．小体积溶液型注射剂渗透压调节方法:

冰点降低数据法:

血浆冰点=0.52C溶液冰点=

0.52C，与血浆等渗例题1：配100ml等渗NaCl溶液，需NaCl多少克?1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检已知:1%NaCl冰点=-0.58C

血浆冰点=-0.52C1%：X=0.58:0.52X=0.52/0.58X=0.9g

1．小体积溶液型注射剂W=（0.52a）/b例题2：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液,需加NaCl多少使成等渗溶液?1%盐酸普鲁卡因冰点=0.12CW=（0.52a）/b=（0.520.12*2

）/0.58=0.48g1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂(2)氯化钠等渗当量法:与1g药物呈等渗效应的NaCl量

1g药物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血浆渗透压1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂例题3：配200ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）

w=(0.92*0.18)*200/100=(0.90.36)*2=1.08g1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂1.1.3原辅料的质量要求原料药：“注射用规格”。不同批号的原辅料，生产前必需作小样试制辅料：使用药用规格，不易获得注射用规格的辅料，应精制使之符合注射用辅料标准，活性炭要使用针用规格。投料：含量有下降、结晶水1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂1.1.4配制用具及方法夹层配液锅，可通蒸气加热通冷水冷却。用前：用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净，然后用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。用后：要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌。1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂配制方法：稀配法，浓配法稀配法：即将原料药加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度的方法，原料药质量好的可用此法。浓配法：即全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热滤过或冷藏后滤过，然后稀释至所需浓度的方法助滤：0.1%～0.3%的活性炭，活性炭还有除热原、除杂质及脱色的作用

1.1配液

1.1.1注射用溶剂

1.1.2注射剂的附加剂

1.1.3物料的质量要求

1.1.4配制容器及方法1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检

1．小体积溶液型注射剂

1.2.1滤过机理

表面滤过：滤过发生在表面颗粒>孔径,如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等

深层截流：分离过程发生在介质的“内部”，颗粒<孔径,如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉滤过板等

滤饼滤过：固体粒子聚集在滤过介质表面逐渐增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检1.2.2影响滤过的因素Poiseuile公式：

P加压或减压滤过法

ƞ趁热滤过

r助滤剂。

l预滤溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检1.2.3常用滤器砂滤棒：硅藻土滤棒，质地较松散，一般适用于粘度高，浓度较大滤液的滤过。多孔素瓷滤棒，质地致密，滤速慢，特别使用于低粘度液体的滤过。特点：砂滤棒价廉易得，滤速快，但易于脱砂，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且可能改变药液pH值等。注射剂生产中一般作粗滤之用。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检钛滤器：是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成，有钛滤棒与钛滤片。特点：具有抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速快等注射剂生产中一般作粗滤之用。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检垂熔玻璃滤器：硬质玻璃细粉烧结而成，式样：漏斗、滤球、滤棒规格：1～6号；3号（15～40

m）常压滤过，4号（5～15

m）减压或加压滤过，6号(<2

m)作无菌滤过。特点：化学稳定性强，对药液的pH值无影响；滤过无渣脱落，对药物无吸附作用；易于清洗，可以热压灭菌等。注射剂中常作精滤或膜滤前预滤溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检微孔滤膜滤器：高分子材料制成薄膜滤过介质。孔径0.025～14

m，滤膜主要用于注射剂的精滤或末端滤过特点：孔径小、均匀、截留能力强；孔隙率高，滤速快；无介质脱落也不影响药液的pH值；滤膜吸附性少，不滞留药液；药液之间无产生交叉污染质量检查：测定孔径大小（泡点法）、孔径分布、流速溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检超滤膜滤器：是有机高分子聚合物制成的多孔膜，能截流溶液中的高分子及胶体微粒，截留的粒径范围为1～10nm，因此，超滤膜可除热原。超滤膜的孔径以截留的分子量表示。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检粗滤滤器：砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；精滤滤器：垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检高位静压滤过装置：适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况。此法压力稳定，质量好，但滤速慢。减压滤过装置：适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当,易使滤层松动，影响质量。加压滤过装置：加压滤过多用于药厂大量生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。同时外界空气不易漏入滤过系统溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.2.1滤过机理

1.2.2影响滤过的因素

1.2.3常用滤器

1.2.4滤器选择

1.2.5滤过装置1.3灌封

1.4灭菌

1.5质检(1)设计要求是一门综合的建筑物设计，需对房间布局、管道、下水道、通风、照明，空气净化及设备安装等作系统考虑。位置选择房间布局内部结构溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检选择空气洁净的地方，远离马路烟囱。周围环境应安静、开阔、光线充足，无泥土外露，可种植草坪，但不能种花。按照生产工艺流程合理布局人流、物流应严格分开。根据各工序对洁净度的要求将注射剂车间按洁净度划分为一般生产区、控制区及洁净区。室内电气线路、抽气管道应全部嵌入墙内，内表面应平整光滑、无缝隙、接口严密无颗粒脱落，并能耐受清洗与消毒。墙壁与天棚及地板连接处应成弧形减少灰尘积聚和便于清洗。(2)车间管理生产工艺规程批生产记录

洁净室的管理

溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检洁净室主要是对空气进行净化及对进入洁净室的人与物进行严格的规范与管理来达到净化标准。（1）洁净室净化标准及适用范围洁净室的净化标准：尘埃及细菌0.5

m及5

m作为划分洁净度等级的标准粒径。洁净度级别不同的房间之间静压差应大于5帕（Pa），洁净室与室外大气静压差大于10帕（Pa）温度应控制18~26

C，相对湿度控制45%~65%。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检洁净度级别尘粒最大允许数（/m3）微生物最大允许数（/m3）

0.5

m

5

m浮游菌沉降菌100

级350005110000

级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000100015溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检100级

最终灭菌的药品：大体积注射剂的灌封。

非最终灭菌的药品：注射剂的灌封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

无菌制剂、注射原料药的精制、烘干、分装。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检10000级

最终灭菌的药品：注射液的稀配、滤过；小体积注射液的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。

非最终灭菌的药品：灌装前需除菌滤过的药液的配制。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检100000级

最终灭菌的药品：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配。

非最终灭菌的药品：扎盖；直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。（2）洁净室的净化方法滤除大气中存在各种浮游微粒：灰尘、花粉、细菌滤过方式：表面滤过、深层滤过滤过机理：拦截、吸附（扩散、静电、分子间范德华力）影响空气滤过的因素：粒径滤过风速

纤维直径与密实性

纤维直径与密实性

溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检空气滤过器：板式（初效空气滤过器）：新风滤过，去除>5

m的悬浮尘粒。具阻力小，过滤效率高等特点。契式、袋式（中效空气滤过器）：用于滤除>1

m的尘粒，具阻力小，过滤效率高，大风量，容尘量大，质量轻等特点。折叠式（高效空气滤过器）：用于滤除<1

m的尘粒，对粒径为0.3

m的尘粒的滤过效率在99.97%以上。其特点是效率高、阻力大、不能再生。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检气流要求：经滤过器送出来的洁净空气进入洁净室后的流向直接影响室内的洁净度。层流：空气流线相互平行单一流动方向，各流线间尘粒不易相互扩散，并随气流方向流出室外，保证室内处于洁净的环境，层流达到100级的洁净度。乱流：系指气流按不规则的运动轨迹流动。能达到1000-100000级的洁净度溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检层流与乱流洁净室的管理：初效滤过器每周清洗，中效滤过器每月清洗。高效滤过器应每月测试风速及尘粒数目，当高效滤过器的风量为原来的70%时，应进行更换。洁净室每周进行彻底消毒（如用甲醛蒸气）每日用消毒剂对门窗、墙面、地面、室内用具及设备外壁进行清洁，并开启紫外灯消毒洁净室按规定进行监测温度、湿度、空气压力、风速、尘粒数及菌落数等。进入洁净区人员应经淋浴、更衣、风淋后才能进入。洁净室人员所穿的工作服应根据洁净度级别在颜色及式样有所区别，如无菌衣为上下连体式，包括袜、帽，需经清洁及高温灭菌后严封，严封后再灭菌备用，穿着时还要注意不能使头发外露。进入洁净室的人员要尽量避免不必要的讲话、动作及走动。进入洁净室的各种物料及运送工具也应视为污染源，需进行清洁灭菌才能进入洁净室。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检（1）安瓿的的种类与式样式样:曲颈安瓿粉末安瓿，白色与棕色体积:1、2、5、10、20ml溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检（2）安瓿质量与注射剂稳定性玻璃种类：

中性玻璃（低硼硅酸盐）:

适宜中性或弱酸性注射剂；

含钡玻璃:

耐碱性能好，可作为碱性注射剂溶器；

含锆玻璃:

化学稳定性好，耐酸、耐碱。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检玻璃容器质量要求：无色透明；低膨胀系数及优良的耐热性，不易爆裂；足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高的压力差；高度的化学稳定性，不改变溶液的pH,不易被注射液所侵蚀；不得有气泡、麻点及砂粒，安瓿还应熔点较低，易于熔封。对稳定性的影响：

pH改变、沉淀、变色、脱片溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检（3）质量检查：物理检查（安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等）化学检查（耐酸性、耐碱性检查和中性检查）装药试验（证明容器对注射剂的质量无影响）溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检（4）注射器的容器的处理蒸瓶：

目的:使灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，使微量的游离碱和金属离子溶解于水中，使玻璃表面形成硅酸胶保护膜延缓药液对玻璃的侵蚀，提高安瓿的化学稳定性。

方法:可灌装离子交换水,或0.5%的醋酸水溶液，100℃30分钟蒸煮。溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检洗瓶：喷淋式甩水洗涤法（效果较差，1~5ml安瓿）气水喷射洗涤法（效果较好，用于5~50ml安瓿）超声波洗涤法（效果好，速度快，各种安瓿）干燥与灭菌干燥：120～140℃，2小时170~180℃干热灭菌1小时以上；或200℃左右，20分钟；350℃，5分钟溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检灌装：要求药液灌注剂量准确药液不沾瓶。惰性气体：

N2和CO2,用于易氧化药物注射液，惰性气体的选择，要根据品种决定。碱性药液或钙制剂，不能用CO2溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检封口：要求不漏气、顶端圆整滑，无尖头、焦头及小泡。封口方法：分拉封和顶封拉封封口严密，目前已规定必须用拉封。封口操作：手工、机械溶液型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.3.1注射剂车间设计与管理1.3.2注射剂车间净化

1.3.3注射剂容器及处理

1.3.4灌封方法惰性气体1.4灭菌

1.5质检灭菌：

灭菌法：

防腐：消毒：灭菌标准：

灭菌方法：

溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物及细菌的芽孢全部杀灭。

采用热力或其它适宜方法杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢的方法。微生物包括细菌、真菌、病毒等。采用低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖。

是指用物理和化学方法将病源微生物杀死。

灭菌应以杀灭芽孢为标准。

物理灭菌法（干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法）化学灭菌法（气体灭菌法、药液消毒法）。

灭菌原理：特点：

方法：

火焰灭菌法：

干热空气灭菌法：

应用范围：

溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检破坏蛋白质与核酸氢键，导致蛋白质变性或凝固、核酸破坏，酶失活，微生物死亡本法热空气穿透率弱、比热小，温度不够均匀，灭菌温度高、时间长。

火焰灭菌法及干热空气灭菌法。

直接在火焰中灼烧的方法。将灭菌物品通过火焰3~4次，20秒/次。迅速、可靠、简便适于玻璃、瓷器或金属等用具，不适于药品灭菌。用高温干热空气灭菌的方法。135~145

C，3-5h160~170

C，2-4h180-200

C0.5-1h

玻璃器具、金属容器、纤维制品耐高温固体药品或试剂湿热不易穿透的油性物质如液状石蜡、凡士林及注射用油等的灭菌不适于橡胶、塑料及大部分药品。包括:热压灭菌、流通蒸气灭菌和煮沸灭菌法。特点：蒸气比热大、穿透力强，灭菌效率高、灭菌温度低时间短。溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检（1）热压灭菌：采用大于常压饱和水蒸气杀灭微生物的方法。为热力灭菌中最有效，用途最广的方法。对细菌繁殖体及芽孢有效。灭菌条件：

适用范围：

115.5

C（67kPa），30`121.5

C（97kPa），20`126.5

C（139kPa），15`药物制剂、玻璃器皿、金属容器、瓷器、橡胶塞、无菌衣、敷料及其它遇高温及湿热不发生变化或破坏物质。

溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检热压灭菌器及使用注意事项：

必须将灭菌器内的空气排出。

灭菌时间由全部被灭菌物品温度真正达到要求的温度算起。化学温度指示剂耐热的芽孢

温度探头

灭菌完毕后，应避免由于内外压力差而造成的产品的损耗及工伤事故。

溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检（2）流通蒸气灭菌和煮沸灭菌流通蒸气灭菌是用100℃的蒸气灭菌的方法。煮沸灭菌是把灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。流通气灭菌与煮沸灭菌条件为100℃30~60min。此法不能保证杀灭所有芽孢，必要时加入适当的抑菌剂可杀死芽孢。本法一般用于消毒或不耐高热制剂的灭菌。溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检（3）影响湿热灭菌的因素

微生物种类、发育阶段和数量

注射液的性质

药物的稳定性

蒸气的性质

灭菌物品体积及排布

溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检（1）紫外线灭菌波长：200~300nm，灭菌力最强254nm。原理：作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射产生臭氧也起到杀菌作用。注意事项：

仅作空气、表面，蒸馏水灭菌，

6~15m3空间30瓦灯一只

严禁在紫外灯下操作

使用时限溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检（2）辐射灭菌应用γ射线（60Co）杀菌方法原理：射线可使微生物的分子直接发生电离，产生破坏正常代谢的自由基，最终使微生物遭到破坏。特点：不升高温度，穿透性强，设备费用高，安全防护。可能引起某些药品化学成分或生物活性变化，或产生毒性、发热性物质。适应范围：不耐热产品灭菌，适于已密封物品灭菌。溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检（3）微波灭菌：通过微波照射后产生的热能杀灭微生物的方法。频率在300~300000MHz之间的电磁波。原理：热效应、非热效应特点：热在加热的物质内产生，具有低温（70~80

C）、迅速（2~3min）、加热均匀，节约能源，不污染环境，操作简单，易维护等特点。适用范围：热敏感药物（VC、阿司匹林）溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检（4）滤过灭菌滤过除去溶液中活的或死的微生物的方法。滤过介质孔径：（繁殖体>1

m者，芽孢0.5

m，）过筛作用的滤器，0.2

m。阻留作用滤器，如垂熔玻璃滤器的G6（孔径小于2

m），这类滤器如压力过大或波动，细菌可能被挤过，影响灭菌效果。适用范围：热敏感药液、气体、水等的灭菌。溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检（1）F0值：F0值：为一定灭菌温度（T）下Z值为10℃所产生灭菌效率与121℃、Z值为10℃所产生灭菌效率相同时所相当的时间（min）。应用：F0用于热压灭菌。一般要求一个灭菌程序（加热及冷却过程）的F0大于8。意义：湿热灭菌中验证灭菌可靠性的参数。溶掖型注射剂1.1配液

1.2滤过

1.3灌封

1.4灭菌1.4.1灭菌概念1.4.2干热灭菌

1.4.3湿热灭菌1.4.4射线灭菌滤过灭菌1.4.5灭菌效果验证-F0值

1.4.6化学灭菌与无菌技术1.5质检影响F0值的因素：

温度温度的微小差别将使F0值发生显著的变化，应保证温度测量的准确性（精密度为0.1的热电偶）。灭菌时应将热电偶的探针置于被测物内部