XX版药典的培训

XXX版药典的培训2024/3/24XX版药典的培训介绍内容凡例通则病毒类制品修订情况制剂通则XX版药典的培训凡例简介凡例总则《中国药典》三部:凡例+通则+各论+附录(制剂通则、通用检定方法、指导原则）凡例:是为正确使用《中国药典》三部进行生物制品生产和检定的基本原则。“凡例”对正文品种的生产、质量检定及附录中有关的共性问题的统一规定，避免在全书中重复说明。“凡例”中的有关规定具有法定的约束力凡例和附录中“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在各论中另作规定，并按此规定执行实施《中国药典》的前提：符合GMPXX版药典的培训凡例简介凡例基本要求设施与生产质量管理：符合GMP的要求菌毒种、细胞株：经药品监管部门批准原辅材料的使用要求《中国药典》三部2010年版凡例拟修订为：使用药用级，本药典未收载者，必须制定符合产品生产和质量控制要求的标准XX版药典的培训生产过程中抗生素的使用相关要求除另有规定外，不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素成品中严禁使用抗生素作为防腐剂生产过程中，应尽可能避免使用抗生素，必须使用时，应选择安全性风险相对较低的抗生素使用抗生素的种类不得超过一种，且产品的后续工艺应保证可有效去除制品中的抗生素，去除工艺应经验证

凡例简介XX版药典的培训生产过程中抗生素的使用相关要求病毒性疫苗生产中仅限于在细胞制备过程中使用抗生素生产过程中使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量，并规定残留量限值包装规程规定：生产过程使用抗生素时，应在制品的说明书中注明对所使用抗生素过敏史者不得使用的相关警示语

凡例简介XX版药典的培训生产过程中防腐剂的使用相关要求应尽可能避免在中间品和成品中添加防腐剂，尤其是含汞类的防腐剂

单剂量注射用冻干制剂中不得添加任何防腐剂供静脉用的注射液不得添加任何防腐剂单剂量注射液应尽可能避免添加防腐剂

凡例简介XX版药典的培训生产过程中防腐剂的使用相关要求对于多剂量制品，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来确定是否使用有效的防腐剂。如需使用，应证明防腐剂不会影响制品的安全性与效力成品中含防腐剂的制品，其防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定控制范围（附录XVIIA：抑菌剂（防腐剂）效力检测法指导原则

凡例简介XX版药典的培训凡例简介生产及检定用动物用于制备注射用活疫苗的动物细胞应来源于无特定病原体（SPF级）动物用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自清洁级或清洁级以上动物检定用动物，除另有规定外，均应用清洁级或清洁级以上的动物；小鼠至少应来自封闭群动物（封闭群动物：是指一个动物种群在五年以上不从外部引进其他任何品种的新血缘，由同一血缘的动物进行随意交配，在固定场所保持繁殖的动物群。）生产用菌、毒种需用动物传代时，应使用SPF级动物XX版药典的培训凡例简介生产工艺生产工艺应经验证，并经国家药品监督管理部门批准疫苗生产中应确定菌、毒种和细胞基质（病毒性疫苗）的具体代次，同一品种不同批制品生产用菌、毒种及细胞代次均应保持一致生产工艺中涉及病毒、细菌的灭活处理时，应确定灭活工艺的具体步骤及参数，以保证灭活效果XX版药典的培训凡例简介生产工艺疫苗生产过程中，应规定菌毒种的具体接种量半成品配制时应规定有效成分或活性单位加入的定值多次收获的病毒培养液，如出现单瓶细胞污染，则与该瓶有关的任何一次收获液均不得用于生产有效期统一按生产之日算起，生产日期为半成品配制日期XX版药典的培训凡例简介质量控制制品的质量控制应包括安全性、有效性、可控性各种需控制的物质，系指该品种按规定工艺进行生产和贮藏过程中需要控制的物质，包括非目标成分（如残留溶剂、残留宿主细胞蛋白以及目标成分的聚合体、降解产物等），改变生产工艺时需相应地修订有关检查项目和标准XX版药典的培训凡例简介质量控制----有机溶剂的使用生产过程中如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，生产的后续工艺应能有效去除，去除工艺应经验证，并在成品规定残留量残留量应符合残留溶剂测定法的相关规定（附录VIV)附录VIV规定：若附录VIV未收载规定的,应根据生产工艺的特点,规定相应的限度,使其符合产品的规范、GMP或其他基本的质量要求XX版药典的培训凡例简介质量控制除另有规定外，制品有效性的检测应包括有效成分含量和效力的测定应对制品的聚合物和降解产物进行检测有量化指标的质量标准应设定具体上、下限复溶冻干疫苗的稀释剂应符合本版药典的规定，本版药典未收载的疫苗稀释剂，其制备工艺和质量标准应经国家药品监督管理部门批准，除另有规定外，成品应进行pH、无菌、热原和/或细菌内毒素以及异常毒性检查XX版药典的培训凡例简介包装、标签、使用说明、贮藏、运输注射剂容器的密封性要用适宜的方法确证除另有规定外，成品应在2-8℃避光贮藏、运输，不得冷冻生物制品贮藏和运输规程：运输时应注意防止制品冻结除另有规定外，复溶冻干制剂的稀释剂应与制品复合包装，独立包装的稀释剂应有生产批准文号XX版药典的培训通则简介通则生物制品分批规程生物制品分装和冻干规程生物制品包装规程

生物制品贮藏和运输规程生物制品生产检定用菌毒种管理规程生物制品国家标准物质制备和标定规程生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程XX版药典的培训生物制品分批规程成品批号应在半成品配制后确定配制日期即为生产日期非同日或同次配制、混合、稀释、过滤的半成品不得作为一批

通则简介XX版药典的培训生物制品分批规程单一批号的亚批编制应仅限于以下允许制定亚批的一种情况：半成品配制后，在分装至终容器之前，如须分装至中间容器，应按中间容器划分为不同批或亚批半成品配制后，如采用不同滤器过滤，应按滤器划分为不同批或亚批半成品配制后直接分装至终容器时，如采用不同分装机进行分装，应按分装机划分为不同批或亚批半成品配制后经同一台分装机分装至终容器，采用不同冻干机进行冻干，应按冻干机划分为不同亚批号通则简介XX版药典的培训生物制品分装和冻干规程分装、冻干车间及设施的规定以下情况不得使用同一分装间和分装、冻干设施进行分装、冻干：（1）不同给药途径的疫苗；（2）预防类生物制品与治疗类生物制品；（3）减毒活疫苗与灭活疫苗；（4）血液制品进行病毒灭活前与灭活后。交替使用同一分装间和分装、冻干设施时，在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁效果应定期验证。

通则简介XX版药典的培训生物制品分装和冻干规程分装规定半成品自配制完成至分装的放置时间应不超过规定的检定时间配制后制品尽量采用原容器直接分装,同一容器的制品，应根据验证结果，规定分装时间，最长不超过24小时不同亚批的制品不得连续使用同一套灌注用具

通则简介XX版药典的培训生物制品分装和冻干规程分装规定熔封或严封后的注射剂应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏（包装规程规定：采用减压法，应避免将安瓿包入液体中）如分亚批，应根据亚批编制的条件和情况确定各亚批需分别进行检测的项目，应在分装的前、中、后三个阶段或从不同层动干柜抽取样品

通则简介XX版药典的培训生物制品生产检定用菌毒种管理规程生产和检定用菌毒种，包括DNA重组工程菌菌种，来源途径应合法，并经国家药品监督管理部门批准菌毒种由国家药品检定机构或国家药品监督管理部门认可的单位保存、检定及分发生产过程中应规定各级种子批允许传代的代次，并经国家药品监督管理部门批准菌毒种的传代及检定实验室应符合国家生物安全的相关规定通则简介XX版药典的培训生物制品生产检定用菌毒种管理规程生物制品生产用菌（毒）种生物安全分类：以《人间传染的病原微生物名录》为基础，根据病原微生物的传染性、感染后对个体或者群体的危害程度，将生物制品生产用菌（毒）种分为四类应对生产用菌毒种已知的主要抗原表位的遗传稳定性进行检测，并证明在规定的使用代次内其遗传性状是稳定的减毒活疫苗中所含病毒或细菌的遗传性状应与原始种子批和/或主种子批一致通则简介XX版药典的培训生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程用于生物制品生产的细胞系/株均须通过全面检定，并经国务院药品监督管理部门批准神经系统来源的细胞不得用于生物制品生产细胞培养液中不得含有人血清消化细胞用胰蛋白酶应进行检测，证明其无细菌、真菌、支原体或病毒污染。特别应检测胰蛋白酶来源的动物可能携带的病毒，如细小病毒等通则简介XX版药典的培训生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程培养物中不得使用青霉素或β-内酰胺(β-Lactam)类抗生素在生产区内不得进行非生产制品用细胞或微生物的操作在同一工作日进行细胞操作前，不得操作或接触有感染性的微生物或动物

通则简介XX版药典的培训生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程每个生产企业的主细胞库最多不得超过两个细胞代次每个生产企业的工作细胞库必须限定为一个细胞代次复苏后细胞的传代的水平应不超过批准的该细胞用于生产限制最高限定代次

通则简介XX版药典的培训生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程冻存后的细胞，应至少作一次复苏培养并连续传代至衰老期，检查不同传代水平的细胞生长情况细胞库建立后应至少对MCB细胞及生产终末细胞进行一次全面检定。每次从MCB建立一个新的WCB，均应按规定项目进行检定用于生物制品生产的细胞最高限定代次，须经批准

通则简介XX版药典的培训生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程检定用细胞的要求检定用细胞应有明确的合法来源，并具有相关的来源证明资料如使用传代细胞系/株，应建立细胞库体系，即主细胞库及工作细胞库，如细胞使用量较少，可建立单一细胞库

通则简介XX版药典的培训生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程检定用细胞的要求应根据供试品的特性在确保检测结果可靠的基础上，在允许的最高限定代次内，规定相应检定用细胞的代次范围，应在确定细胞代次±1代的范围内检定时从工作细胞库复苏的细胞，不能再回冻保存通则简介XX版药典的培训

病毒类制品制品药典标准修订情况序品种名称增修订序品种名称增修订1冻干乙型脑炎纯化疫苗（Vero）新增15甲型乙型肝炎联合疫苗新增2乙型脑炎减毒活疫苗修订16麻疹减毒活疫苗修订3冻干人用狂犬病疫苗(Vero)修订17风疹减毒活疫苗（人二倍体细胞）修订4人用狂犬病疫苗(Vero细胞)修订18风疹减毒活疫苗（兔肾细胞）修订5人用狂犬病疫苗(地鼠肾细胞)修订19腮腺炎减毒活疫苗修订6双价肾综合征出血热灭活疫苗（PHK）新增20麻疹腮腺炎联合减毒活疫苗修订7双价肾综合征出血热灭活疫苗（沙鼠肾）新增21麻疹风疹联合减毒活疫苗新增8双价肾综合征出血热灭活疫苗（Vero）新增22麻腮风联合减毒活疫苗新增9森林脑炎灭活疫苗新增23流感病毒裂解疫苗新增10冻干甲型肝炎减毒活疫苗修订24流感全病毒灭活疫苗修订11甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）新增25脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸（人二倍体细胞）修订12重组乙型肝炎疫苗(酵母)修订26口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（猴肾细胞）修订13重组乙型肝炎疫苗(汉逊酵母)新增27脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸（猴肾细胞）修订14重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞)修订共27个品种，修订16个，新增11个XX版药典的培训

病毒类制品共性问题的修订宿主细胞蛋白质残留量测定 凡采用Vero细胞、地鼠肾细胞生产的病毒疫苗(灭活纯化)，增订宿主细胞蛋白质残留量检测及限值要求细胞基质品种Vero细胞PHK细胞人用狂犬病疫苗总蛋白质含量不高于80μg/剂，每剂宿主细胞蛋白残留量应不超过4μg，总蛋白质含量不高于80μg/剂，每剂宿主细胞蛋白残留量不超过24μg，乙型脑炎灭活疫苗总蛋白质含量不高于20μg/ml，宿主细胞蛋白残留量不超过2μg/ml总蛋白质含量不超过30μg/ml，宿主细胞蛋白残留量不超过5μg/ml双价肾综合征出血热疫苗总蛋白质含量不高于40μg/剂，每剂宿主细胞蛋白残留量应不超过2μg每剂不超过总蛋白质含量的40μg/剂，每剂宿主细胞蛋白残留量应不超过12μg

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病毒类制品共性问题的修订抗生素残留量测定凡生产过程中加入抗生素的病毒性疫苗，成品增订采用ELISA法进行抗生素残留量测定（脊髓灰质炎糖丸除外），应不高于50ug/剂且说明书中必须明示生产过程中使用抗生素的种类，及对该抗生素过敏者禁忌的警示内容XX版药典的培训病毒类制品共性问题的修订冻干疫苗配套稀释剂的相关管理和质控要求冻干疫苗配套稀释剂应符合药典二部的规定，对药典二部未收载的其他疫苗稀释剂，应增订制备工艺和质量标准，除另有规定外，检定项目应包括pH、无菌、热原或细菌内毒素以及异常毒性检查根据来源不同，冻干疫苗配套稀释剂可分为企业自制和外购疫苗稀释剂，质量标准中应明确稀释剂的生产企业，批准文号、执行标准以及包装、装量规格、保存条件及有效期等如变更疫苗稀释剂的来源、包装、装量规格等应得到国家药品管理部门的批准XX版药典的培训

病毒类制品共性问题的修订毒种接种规定了MOI(multiplicityofinfection感染复数)范围，并要求同一工作种子批按同一MOI接种明确生产用毒种各级种子批的限定代次增加单次病毒收获液的检定，包括病毒滴度、无菌、支原体检查XX版药典的培训

病毒类制品共性问题的修订明确原代细胞批的有关规定采用同一批动物同一容器消化制备的细胞为一个细胞消化批采用同一批动物于同一天消化制备的细胞为一个细胞批同一细胞批的不同细胞消化批制备的病毒液经检定合格后可合并为单次病毒收获液同一细胞批制备的多个单次病毒收获液检定合格后可合并为一批原液XX版药典的培训病毒类制品共性问题的修订病毒收获次数的规定病毒培养如进行多次病毒收获，不同批间的病毒收获次数只能相差1次同时还应对多次收获的细菌污染情况作出相应的规定，如：必须限定每次收获物造成细菌污染的比例在一定水平以下

一旦某一培养瓶出现细菌污染，则来源于该培养瓶的任何一次收获物一律不得用于生产XX版药典的培训病毒类制品共性问题的修订中间产品的保存时间中间产品的放置时间应不得超过所需的检定时间可根据中间产品的稳定性情况于适宜的温度下保存，检定合格后应立即进行后续生产工艺XX版药典的培训

病毒类制品共性问题的修订病毒灭活应在确定的蛋白质含量范围内进行，因各企业生产工艺不同，对灭活疫苗中间产品抗原含量和蛋白质含量的限度要求不做统一规定，按批准的执行使用β-丙内酯作为病毒灭活剂的，在病毒灭活适宜时间后应补充规定：“于适宜的温度放置适宜的时间，以确保β-丙内酯完全水解”病毒灭活验证试验病毒液如在不同容器内进行病毒灭活，病毒灭活到期后，每个病毒灭活容器应立即取样，分别进行病毒灭活验证试验XX版药典的培训病毒类制品共性问题的修订Vero细胞DNA残留量的检定：凡采用Vero细胞生产的疫苗，能够在成品中进行Vero细胞DNA残留量测定的，均应由原液改为在成品中进行该项检定减毒活疫苗半成品配制按同一病毒滴度进行适当稀释；灭活疫苗半成品配制按同一蛋白质含量和抗原含量进行适当稀释液体制品成品检定增订装量检查项减毒活疫苗分装过程中半成品疫苗原为“应置冰浴中”修订为“应于2-8℃放置”XX版药典的培训

病毒制品说明书统一修订要求说明书的内容和描述应按照“药品说明书和标签管理规定（局令24号）”以及国食药监注[2006]202号“关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知”的有关要求进行统一规范说明书修订的重点是完善增补【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】项有关内容，其他相关项内容均按照国家食品药品监督管理局批准要求作出规定【成分与性状】中明确了疫苗的“有效成分”和“辅料成分”，冻干制品还应标明配套用“疫苗稀释剂”XX版药典的培训

病毒制品说明书统一修订要求制品中所含任何成分，包括加入的辅料以及可能引起过敏反应的残留物，如抗生素、病毒裂解剂、灭活剂等，应注明具体的成分，并警示对该物质过敏者禁用【不良反应】按常见不良反应、罕见不良反应、极机罕见不良反应进行划分和规定XX版药典的培训

病毒制品说明书统一修订要求【禁忌】已知对该疫苗所含任何成分，包括辅料以及抗生素过敏者【注意事项】（对于减毒活疫苗）注射免疫球蛋白者应至少间隔3个月以上接种本疫苗，以免影响免疫效果本品为减毒活疫苗，不推荐在该疾病流行季节使用XX版药典的培训企业在标准执行中应注意的问题针对不同的生产企业：毒种/细胞种子批/细胞库代次:固定（改变需经申报批准）种子批/细胞库建立：均一毒种接种、接种细胞的代次：唯一、规定、在限定内毒种保存通常情况下，主种子批可规定保存时间，工作种子批应根据稳定性情况制定相应的保存时间XX版药典的培训

企业在标准执行中应注意的问题抗生素的使用:应符合凡例的有关要求尽量避免加入抗生素仅培养液中可加入适量的抗生素加入抗生素的种类不得超过2种应在培养中规定加入抗生素的种类以及终浓度对于联合减毒活疫苗,各单价疫苗使用的抗生素种类应一致毒种制备过程中使用的抗生素种类一致XX版药典的培训

企业在标准执行中应注意的问题病毒接种病毒接种量以MOI表示,制定适宜的范围应在药典标准限定的范围内,同一工作种子批应按同一MOI接种病毒收获单瓶污染的控制按照凡例的统一要求,无论单次收获还是多次收获,应对制定单瓶污染率的控制要求,超过一定的污染比例,则来源于该细胞批的所有病毒收获物均不得用于生产XX版药典的培训企业在标准执行中应注意的问题半成品配制每个生产企业应按规定的同一病毒滴度进行半成品配制进行长期的稳定性监测滴度设定范围保存运输及有效期 由2-8℃以下保存修订为2-8℃保存XX版药典的培训2.原液制备培养瓶第1次收获同一细胞批第2次收获单次病毒收获液单次病毒收获液检定无菌支原体滴度合并原液原液检定无菌支原体滴度半成品检定XX版药典的培训

新生牛血清质量标准增修订内容药典三部2005年版药典三部（2010年版）定义无本品系从出生14小时内未进食的新生牛采血分离血清，经除菌过滤后制成。牛血清生产过程中不得任意添加其他物质成分。新生牛血清用于生产前应逐批进行以下检查，并应符合规定。蛋白含量3.5%-5.0%无菌检查符合要求细菌内毒素不高于10EU/ml大肠杆菌噬菌体采用噬斑法和增殖法检测。不得有噬菌体污染。支原体检查符合要求XX版药典的培训新生牛血清质量标准增修订内容药典三部(2005年版)药典三部（2010年版）渗透压摩尔浓度无应为250-400mOsmol/kg病毒检查牛腹泻病毒细胞培养法（1）非血吸附病毒检查（2）血吸附病毒检查免疫荧光抗体检查法（1）牛腹泻病毒（2