以HIV-1整合酶为靶标的杂环并吡啶类衍生物的设计、合成及其构效关系研究

以HIV-1整合酶为靶标的杂环并吡啶类衍生物的设计、合成及其构效关系研究艾滋病是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的简称,是一种对人类健康有着严重威胁性的重大传染病。自从1981年6月在美国首次发现艾滋病患者到2015年底,这种疾病已导致三千多万人死亡。目前,高效抗逆转录病毒联合疗法(HAART)是艾滋病的最佳治疗方法,但由于HIV病毒的迅速变异能力,导致耐药性病毒株以及药物的毒副作用使得寻找新的治疗药物成为该研究领域亟待解决的问题。HIV的pol基因编码病毒复制过程中所需要的三个关键酶:逆转录酶,蛋白酶和整合酶。整合酶是一个32kd的蛋白,作用是催化病毒DNA整合到宿主DNA上。由于人体内不存在这样功能或者与其同源性较高的酶,因而HIV整合酶是一个理想的抗HIV药物设计靶标。从2007年起已有三个整合酶抑制剂陆续上市:雷特格韦、埃替格韦和德罗格韦。但是由于HIV的高突变性,对这些已上市药物有着耐药性的毒株也相继出现,这使得寻找新的治疗药物变得更为迫切。本研究通过药效团研究和生物电子等排等原理,在已报道化合物的基础上设计了三种全新的先导化合物母核。通过在所设计的母核上连接不同的取代基团而设计并成功合成了三个系列衍生物,且分别在分子水平和细胞水平对所设计合成的化合物进行活性测定。最后利用分子对接方法研究这些化合物结构与HIV整合酶相互作用的模式以及抑制活性之间的关系,并分析得到了这些化合物活性差异的原因,期望以此为基础设计和合成出活性更好的整合酶抑制剂。本论文内容主要包括以下几个方面:(1)结合已上市的三种整合酶抑制剂和三种N-羟基类整合酶抑制剂的结构特点,而设计出咪唑并哌啶类(J1-10a~J1-10s)和噻唑并哌啶类化合物(J2-12a~J2-12s),并通过在C-12位引入各种疏水芳香基团来探讨活性与结构之间的关系,为避免化合物设计不合理的问题,用分子对接程序对这两类化合物中的代表物进行了结合模式、对接能量和抑制活性的分析和预测。(2)基于前人报导的N-羟基-二氢萘胺酮衍生物,以及已经上市的雷特格韦,我们设计了一种全新的N-羟基-二氢萘胺酮的母核,并在该母核的C-2位上引入各种疏水性芳基以探讨活性与结构之间的关系,合成了一系列N-羟基-二氢萘胺酮类衍生化合物(J3-a~J3-l)。这些化合物的结构都通过1HNMR和ESI-HRMS确定,同时测定了这些合成化合物对HIV-1整合酶的3’端加工抑制活性、链转移抑制活性和细胞水平上的抗HIV增殖的活性。最后借助分子对接的方法,对代表化合物进行结合模式分析和对接能量预测,并通过理论计算的结果对这类化合物进行了构效关系的分析,为这类化合物的继续改进指明了方向。(3)二酮酸类HIV整合酶抑制剂是一类非常具有应用前景的化合物。为了探索新的整合酶抑制剂结构,我们以已上市药物雷特格韦为模板化合物,利用生物电子等排原理,设计了一种吡啶并吡咯的母核,并在该母核的C-10位上引入各种疏水性芳基以探讨活性与结构之间的关系,合成了一系列吡啶并吡咯衍生物(J4-6a~J4-6t),同时测定了这些合成化合物对HIV-1整合酶的3’端加工抑制活性和细胞水平上的抗HIV增殖的活性。最后借助分子对接的方法对这类化合物进行了构效关系的分析,为这类化合物的继续改进指明了方向。(4)在吡啶并吡咯类衍生物的结构基础上,通过分子对接的方法分析其代表化合物J4-6i的结合模式和雷特格韦结合模式之间的差异,而设计了6-取代吡啶并吡咯类母核。在该母核的C-6位上引入一些疏水性芳基探讨活性与结构之间的关系,而合成了6-取代吡啶并吡咯类衍生物(J5-7a~J5-7i),同时测定了这些合成化合