DMF相关参考-产品部 培训用-lillian

药物主文件分享人：注册专员

赵立莉Lillian美国DMF

010203040506DMF文件编制及缺陷问题评审流程及制剂影响申报要点及授权DMF付费DMF概念及简介II类——DMF原料药药物主文件PARTONE药物主文件-必要的名词解释DMF持有者：指提交DMF的厂家，我们培训特指API厂家；药品申请：我们培训特指制剂厂家的申请，原料药不属于药品；DMF：理解为一种技术档案，是一份文档。不等同于FDA注册，两者不一样；有DMF不一定非要过FDA的注册，尤其是API，一般很少涉及FDA的注册。同样，FDA注册只代表药厂的质量管控体系能力不代表你的DMF没有缺陷或发补的可能，也不代表你的DMF就审评没问题很快。DMF简介PARTTWODMF简介DMF药物主文件，即DrugMasterFile(DMF)，是呈交FDA的存档待审资料，资料内容包括有关在制造、加工、

人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用户向FDA提交的各种药品申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。FDA对呈交的DMF资料进行存档处理，以备审查。这样，DMF持有者只需向用户提供授权书，授权FDA在评审用户的药品申请时，对所涉及的DMF进行全面考查。DMF的另一特点是在FDA中心档案室存档的DMF可以支持所有使用该产品的用户，DMF持有者无须向每一用户重复提供资料。这是与EDMF的差异。DMF根据内容划分为四类各类DMF的要求在性质上有所不同。每次申报的DMF必须只含有单一类别的DMF资料及其支持数据，不可混合。二类原料、三类包材、四类药辅（调味）、五类其它。二类DMF

包括原料药物

（人兽）、原料药中间体、以及在制备中所用的材料、制剂、化学原料、合成工序、以及中间和最终产品质量控制等内容。三类DMF--包装材料

三类DMF包括内容广泛的包装容器中各部件材料。内容之广，品种之多，部件之复杂以及生产过程差异之大等等，使药品申报者在申报中不可能包括包装材料，因此在FDA存档备案的DMF成为最佳选择。

三类DMF持有者一般和药品申报者毫无关系，他们是独立的包装材料生产商。

例如药品包装用的塑料瓶包装系统，塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF，塑料材料本身由其他的供应商提供，形成了另一个DMF；塑料瓶所配的塑料盖又也许是另一个厂家的DMF，塑料盖内层的衬垫也各有各的DMF，通常属于不同的公司所有。如果塑料瓶或盖是有色的，所使用的色剂也有其生产商申报的DMF。DMF简介原料药DMF文件（二类DMF文件）主要面对以下三类客户：

专利药公司（品牌或创新药）、仿制药公司、以及小型医药研发公司。FDA只对DMF做形式审查事实上FDA既不"审批"已备案的DMF资料，也不对DMF资料发表同意或不同意的观点。DMF资料上交后仅是编号备案。因此，在收到FDA"接收DMF通知"后，不要误认为呈交的DMF"通过了FDA审批"。只有当DMF的用户向FDA申报制剂药品申请（IND、NDA、ANDA）及其修正或补充后，FDA才开始审查有关的DMF资料，即审查这些资料是否符合FDA的安全性及其他要求。因为DMF审查是由其用户的药品申报而引起关联性"审查"，即在授权下因申报IND、NDA、ANDA而接受审查，因此DMF资料本身不存在"批准"与"不批准"的问题。FDA在审查中如发现DMF存在问题，FDA会向DMF持有者发函，指出欠缺之处，并同时通知药品申报者所参阅的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用户有关DMF欠缺的详细情况。对DMF的欠缺，FDA也仅仅是向DMF持有者指出而已，并不催促其改正。只要DMF存在问题，FDA是不会批准任何与其有关的药品申请的。因此，药品申报者为商业利益所迫，必然会积极地催促DMF持有者尽快改正欠缺，回复FDA。DMF持有者在改正欠缺并回复FDA后，还应立即通知用户已回复了FDA之事实，并注明回复日期。IND:InvestigationalNewDrug,新药临床研究NDA:NewDrugApplication,新药上市审批-CTD(CommonTechnicalDocument)(创新药与原研药其实是一个概念，创新药更注重说明其前无古人的新。而原研药这个名称则是为了体现与仿制药的区别。一种药物原研药只有一种，就是最初的这个创新药，在专利到期后，可以有数种仿制药。)ANDA:AbbreviatedNewDrugApplication,仿制药注册上市(仿制药是指创新药专利到期后，对其进行仿制产生的药)-CTD(CommonTechnicalDocument)！卷

起

来DMF简介有没有不需要申报DMF的呢？

例如，胃药雷尼替丁（Ranitidin）作为处方药上市要经过FDA审批，因此FDA要审查所用雷尼替丁的原料药DMF，以及所有包装资料的DMF。最常用的DMF是药物原料和制剂包装材料类。有些非药性成分如新颖的辅料也可以申报DMF在FDA备案。一般来说已在美国药典/国家处方集上的通用辅料的化学生产资料，FDA不再进行评审。

此外，如果是非处方药（OTC）制剂，并已经被收录在FDA的OTC专论（OTCMonographs）管理系统内；只要OTC完全按照OTC专论标准生产和标签，制造商无须向FDA申请便可以直接将OTC药产品销往市场，（当然，OTC产品必须符合药品生产质量管理规范（GMP）、取得美国国家药品登记号（NDC）、以及进出口有关的法规要求），因此所涉及的药物及包装材料也不会涉及DMF的审查。

如：抗组胺药马来酸吡拉明（PyrilamineMaleate）作为OTC药上市则无须申报，原料药和包装材料的DMF亦无须评审。因此，对OTC制造商来说原料药和包装材料是否有DMF在FDA存档备案便不似处方药那样至关重要。FDA法规并不要求DMF的申报。

很多情况下创新药申请的申报者自己拥有原料药DMF的知识产权，它在NDA中包括了全部的原料信息，因此不用申报二类（原料药）DMF。但包装材料和辅助内容广泛复杂，一般属其他公司所有，又很难包括在NDA里，所以一般都以DMF形式申报存档。

事实上FDA并没有任何法规要求企业一定要申报DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申报，而把有关化学生产资料（CMC）递交用户作为其药品申报资料的一部分申报FDA。但这种方式不仅要为每一用户提供同样的资料，更重要的是无法保护独特的生产机密，并且也不能减免《仿制药收费法案》中所要求的DMF费。DMF简介

官方：在DMF用户的药品申报资料中（IND，NDA，ANDA申请及其补充和修正材料），FDA不要求申报者必须包含那些已经以DMF形式在FDA备了案的重复资料信息；

官方：由DMF持有者呈交一份授权书，允许FDA审查有关的DMF即可。

在这方面上FDA比多数西方国家的药品管理权威机构显得更合理和更有效率。在加拿大和其他欧洲西方国家，尽管DMF资料已经备案，药品审批部门仍然要求药品申报资料中含有所参照DMF的非机密部分（OpenPart）资料。这样，DMF持有者还必须向每一用户提供删除了机密部分的DMF资料。由于DMF持有者为用户提供资料的详细程度很难定义，对机密部分的解释也有所不同，常常是药品审批部门所要求的信息没有包含在给用户提供的资料中。由于审批部门向药品申报者索要，随即申报者向DMF持有者索要。而DMF持有者因怕生产机密流失不愿意提供详细内容，企业有时要花费许多时间和精力解释，因此有时会对药品审批时间上有所延误。FDA的药品法规管理虽然最严格，但也相对科学合理。这是因为FDA在制定政策中尽量考虑不增加企业的负担。

实际操作：只要有了商业合作，制剂被引用，机密与否就有点被牵着鼻子走了。所以，核心技术是企业的王牌才有保密的本钱否则？制剂厂家要保密部分，怎么理解这事？二类DMF--原料药物PARTFOUR在FDA备案的DMF在逐年增多，但其中多数属于"非活跃"类，即在几年均未向FDA申报DMF年报或其他更新。申报FDA的DMF一般50%仍有活动，且二类DMF原料药约占总活跃DMF的2/3。值得一提的是，近年来由于诸多的创新药逐渐失去专利保护，仿制药的研发和上市导致了原料药DMF的增加。据统计,由印度公司申报的二类原料药DMF占活跃原料药DMF总数的1/3。FDA的DMF信息网站列出所有申报FDA的各类DMF清单，未缴费二类DMF，三类，四类和5类DMF列入总清单称为"DMF清单"（DMFLists），交费后二类原料药同时列入"可被引用清单"（Availabletoreference）。清单内容包括DMF登记号、DMF类别、备案日期、申报单位名称、DMF科目名称、以及DMF的更新状况等信息。总清单每季度更新一次，可被引用二类DMF清单每周更新一次。FDA的这种绝对透明的信息提供，给予DMF用户极大的帮助。如果某公司宣称已向FDA申报了DMF，从FDA的DMF网站上便可以查证。查询网址如下：二类DMF简介TypesofDrugMasterFiles(DMFs)|FDA二类DMF简介DMF状态：""A"=活跃。指该DMF已经行政备案，并且没有关闭；""I"=失效。指该DMF已被所有人或者FDA关闭；""P"=悬置。指该DMF正在形式审查

"

"N"=未分配DMF号DMF费PARTONEDMF缴费

2012出台的《仿制药收费法案》，要求在2012年10月1日后首次被仿制药引用的二类原料药DMF，需要缴纳DMF费，FDA对付费后的DMF作完整性审查（CompletenessAssessment，CA），此审查只检查资料的完整性，不审核具体内容，通过CA后的DMF会被收录在"可被引用"列表中，

通过CA审评并列入FDA官网CA清单中的原料药DMF才能供ANDA关联索引，否则会引起ANDA拒收；

此费用可以是DMF所有人缴纳，也可以是DMF的用户缴纳，FDA会根据年度预算对DMF费作出一定的调整。以下类型的DMF不需要缴纳DMF费：★TypeIIAPIDMF后续递交DMF变更及年报均无需再缴费

★三类、四类和五类DMF；

★二类DMF：用于支持NDAs和INDs注册的原料

药中间体、原料药中间体生产中用到的物料、制剂。

完整性审评（CA）完整性审评（CompletenessAssessment）

当二类原料药DMF所有人填写仿制药费用表（FDA表格3794）并缴纳DMF费后，FDA将会对该DMF进行完整性审评，与全面的科学评估不同，完整性审评是为了确认DMF中的信息能否充分支持仿制药的注册，完整性审评的内容如下：★该DMF的状态是否为活跃？★费用是否缴纳？★该DMF是否以前被审评过？★该DMF是否只含一个活性物质？★该DMF中是否含有行政信息？★该DMF中的是否含有进行全面科学审评所需的所有信息？★该DMF是否用英语书写？对于进行全面科学审评所需的所有信息，FDA发布了"完整性审评清单"，在清单中列出了进行完整性审评所需的所有信息。申报DMF的要点PARTTWO

申报DMF的要点

如果DMF申报资料在形式和管理要求上有较大的不完整或不合适，FDA药物档案管理人员会将申报资料退回DMF持有者,并附函件解释原因，退回的DMF不授予登记号。FDA的指导要点如下：★提供DMF的概述、详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解。★应以文字形式解释DMF数据，而不是罗列数据和表格。★标明用户所参阅的DMF章节，便于用户在药品申报资料中注明。★在用户药品申请（NDA、ANDA等）申报之前呈交DMF。注意申报正确的DMF类型，并及时修正更新。★DMF内容应尽量简洁，但原则上要满足用户药品申请所需要的评审信息。按照用户药品申请的特殊需求来撰写的DMF最有使用价值。

目前FDA的DMF还可以通过电子提交的方式注册，但是只支持eCTD格式的电子注册，二类、三类和四类DMF都可以通过eCTD的形式提交；FDA推荐以电子形式提交DMF，当不作为强制性要求，以电子形式提交的DMF，在DMF清单中的主题部分会标注"ESUB"。DMF授权书PARTSIX

DMF授权书及年报

授权书，即LetterofAuthorization（LOA）

是由DMF持有者授权另一药品申请者，将DMF部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请（NDA、ANDA、IND等）资料中，以支持其药品申请有关材料的质量保证。授权书必须一式二份包括在DMF中。授权书中应描述所授权的特定厂商和特定产品。1对1

授权书内容包括：

日期、DMF持有者名称、DMF登记号（如已知的话）、授权参阅的药品公司名称、DMF牵涉的特定产品名称（这点对包含了众多产品的庞大复杂的三类DMF特别重要）、所参阅的DMF章节页数、以及确认DMF是现实的，承诺将遵守DMF所述各项规程，授权人姓名、职称及签名。

DMF持有者还必须将授权书复本呈交用户（药品申报者），由药品申请（IND，NDA和ANDA等）者包括在其申请中。如果药品申报者拥有DMF知识产权，即自己是DMF持有者，也应该在DMF中递交授权书，其内容与第三方DMF持有者的授权书无区别。FDA药品审评官员仅根据用户的复本向DMF档案室提取资料审查。授权书年报制度：

联邦管理法（21CFR314.420d）要求DMF包含一份用户名单，列出授权FDA参阅其DMF的所有药品申报公司。DMF持有者必须在每年向FDA申报的年报中更新此名单，并注明每个在年度年报中被撤销授权的参阅者。如果名单无变化，DMF持有者也应递交声明，说明用户名单与前一年度相同。有时由于时间紧迫的关系，会出现DMF和药品申请（IND、NDA或ANDA）同时申报FDA的情况，而因DMF资料刚刚或同时在申报，还没有得到DMF登记号，因此授权书上无法提供DMF登记号。暂时性的解决办法是先在申报DMF时递交没有DMF登记号的授权书，注明主题、持有者名称和DMF申报日期。当获得登记号后再递交更新的授权书向用户报告DMF变更。

持有人职责

指定法定代理人

虽然不是法定要求，但FDA强烈建议美国以外的DMF持有者指定在美国的代理人，以便于信息交流。美国境内的DMF持有者则不用指派代理人。

代理人的职权范围应在代理人指派信上明确指出。应注意的是用"指派"（Appointment）而不要用"授权"（Authorization）。"授权"仅用于呈交FDA的授权书上。DMF的代理人不同于生产商注册（Registration）和药品登记（Listing）的代理人。当指派DMF驻美代理人时，DMF持有者应在指派信上明确描述代理人姓名、地址、职权范围（行政管理和/或科学技术）。

向用户报告DMF的变更/年

DMF持有者必须及时通知用户（药品申报者）DMF的变更情况，包括技术和管理方面的改变信息。特别要强调的是，及时通知原料药DMF改变对用户来说事关重大。因为按照FDA规定，DMF的改变根据性质和产生的影响不同，有不同的申报级别，各级别对制剂的批准在时间上有很大区别。例如，对药品质量不存在潜在影响的改进可在年度报告中通知FDA，对产品有潜在影响的一般改进必须提前30天向FDA报告，而较大的改进则必须事前获得FDA允许后方可施行。因此DMF用户（药品申报者）需要一定的时间，根据DMF改变信息而作出相应的申报决策和生产计划。变更专项后续

年报DMF持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报告，列出所有授权参阅该DMF的公司名单。FDA每两到三年进行DMF复查。如果DMF持有者没有按照规定申报DMF年报，并报告所有DMF改变情况和更新用户名单，FDA并不对其进行追踪或督促。FDA仅仅是将DMF列入"不活跃类"，甚至根据程序将其DMF关闭。其所涉及的药品申请将会受到延误。FDA此种做法是利用所涉及药品公司来牵制DMF持有者遵守法规。

许多微不足道的小改进没有必要申报FDA或通知用户。如果是属于年报级别的改进，应包括在DMF年报里或申报修正，并通知用户年报性变化。

DMF完整性审评和技术审评有什么区别？

完整性审评是在ANDA申请之前我们就要去做，因为ANDA申请的时候必须要引用已通过完整性审批的DMF；而技术审评如果是从仿制药来看的话，是在ANDA申请之后，技术审评它是针对我们的临床、新药、以及仿制药申请的时候才会去启动。该DMF持有者随时会因为制剂产品的初次上报、变更等收到相应缺陷信。第三是阶段也不一样完整性审评只是针对于用于ANDA申请的二类的原料药的DMF，而技术审评是针对所有的DMF。第一点是对象不一样完整性审评只是看一下我们这个资料的完整性，它不会涉及到技术的细节，但技术审评就会审核我们具体的质量标准，分析方法，起始物料的定义，杂质的研究，稳定性这些具体的方面，从技术和学科上去考虑第二个就是审评的内容

DMF评审的时期选择

DMF是否会被FDA单独审评？授权信（LOA）是授权什么内容？何时需要递交授权信？通常FDA不会单独审评DMF，仅当索引该DMF的授权方在其申报资料(DMF、ANDA、NDA及IND)中递交了一个DMF持有人签发的LOA，且DMF持有人同时将该LOA递交给FDA时才会启动技术审评。该技术审评仅用于支持特定的用途（如：用于生产固体口服剂型的原料药），DMF是否可接受主要取决于申报中所描述的特定用途。授权信主要是授权FDA审评该DMF，同时允许授权方索引该DMF中的内容。

DMF授权信可以在首次申报资料中递交，也可以在后续的DMF增补中递交；

DMF是否必须等到一个仿制药申请引用时才能被评审？不是的。

DMF持有人可以在出具授权下之前付费并要求进行初次完整性评估。一旦审评通过，FDA就用将该份DMF列到“TypeIIDrugMasterFiles-AvailableforReferenceList”中，仿制药注册申请可以随时引用该DMF进行申报。请问，如果我们不缴费不进行完整性审核，提交给FDA后，FDA收到后会给我们一个DMF编号吗？

会收到DMF编号，同时FDA也不会进行CA审核。虽然编号是会有，但是未完成CA则不公开，其实只要是缴费并填写formFDA3749就可以启动CA,不需要被ANDA引用的。一般鼓励在ANDA提交前6个月前进行缴费的事宜。DMF评审一般流程PARTEIGHTDMF评审一般流程

制剂的评审PARTEIGHT制剂的评审因制剂技术评审是到M6才给反馈，所以我们合作项目，在半年后突然集中爆发问厂家要技术资料的支持，是合理的。原料药生物等效性？PARTNINE

原料药生物等效性？ForcomplexAPIs,inadditiontotherecommendationsintheCAChecklist,DMFholdersshouldensuretheDMFprovidesthedatanecessaryfortheAgencytoreviewtheDMFwithrespecttoactiveingredientsameness.Informationonactiveingredientsamenessisdiscussedintheproduct’sspecificbioequivalence(BE)guidancewhenitbecomesavailableonFDA’sWebsite[14].对于复杂的原料药，除了CA检查清单中的建议外，DMF持有人应确保DMF提供了药监机构审核DMF所必须的数据。活性成分的信息在FDA官网上能找到的药品特定生物等效性（BE）指南中有讨论。客户要详细资料的可能情况PARTTEN

客户要详细资料的可能情况？IfagenericdrugsubmissioncontainsallthenecessaryAPIinformationanddoesnotreferenceaDMF,thegenericdrugsubmissionapplicantwillberequiredtopaythe(a)(3)(F)fee.NoCAwillbeconducted.如果有仿制药申报包括有所有必要原料药信息，并且不引用DMF，则仿制药申报人会被要求支付（a）(3)费用。不会进行CA检查。说白了，就是有钱，但是不带你玩。偷走了你得东西。DMF文件目录PARTELEVEN

DMF文件目录核心保密部分可调整的保密部分，简单公开，详细保密DMF文件制作要求PARTTWELVEDMF文件制作要求1.明确的组织结构：DMF应该有清晰的组织结构，包括封面、目录、各章节和附件。组织结构应该使得FDA或其他审批机构能够轻松地查找所需信息。2.详细的申请者信息：包括制药公司或企业的完整名称、地址、联系人信息以及其他相关信息。3.明确的DMF类型说明：如果适用，应明确说明DMF的类型，如TypeI、TypeII等。这有助于审批机构理解DMF的性质。4.清晰的DMF摘要：提供对DMF的简要概述，包括所支持的药品和用途。这部分应该提供对DMF整体内容的高层次理解。321455.制药工艺的详细描述：包括药品的制造步骤、工艺条件、设备信息等。这一部分应该尽可能详尽，以确保审批机构能够理解整个制造过程。6.原材料和成分清单：提供用于制造药品的所有原材料和成分的清单，包括其规格、来源、供应商等信息6DMF文件制作要求879107.稳定性数据：包括有关药品在不同条件下的稳定性测试数据，确保药品在有效期内保持稳定。8.质量控制信息：描述质量控制措施，包括对原材料、中间体和成品的测试和监测。这一部分应该强调如何确保产品符合质量标准。9.包装信息：提供关于药品包装材料和方法的详细信息，确保包装符合质量和安全标准。10.标签样本：提供药品标签的样本和相关信息，确保标签符合法规要求。根据FDA和EDQM下发的缺陷常见错误S1.3一般特性：DMF文件中往往信息不全，特别是与疗效有关的理化性质，例如Pka值，多晶型，异构体，手性等往往被遗漏。这些重要的理化在该产品国内外的研发阶段都会有详细的报道。只要认真查阅便可以查到。S2.2；生产工艺的描述常见的错误是只了解主反应，而不了解副反应。事实上每一个有机反应都有副反应。副反应的产物便是工艺过程中所产生的有机杂质。这种杂质有带入成品中去的潜在可能。国外药品的审批部门非常关注这一点。如果我们对副反应有很好的了解，我们就能清晰地了解在反应的过程中可能产生那些潜在的杂质，这杂质是在什麽条件下产生的以及在下面的反应中或在精制中如何除去。副反应必须写得正确，需要很强的根据性，需要丰富的有机化学知识和文献的支持。切忌猜测。那样会经不起药政部门的追问，陷入非常被动的局面。S2.3；原辅材料的质量控制

容易出现的问题是一些关键起始原料规格标准不完善，控制不严格。我们提到的起始关键原料是经过反应后成为原料药结构的一个部分。所以这些起始原料本身存在的杂质和有机残留有可能带到最终的原料药中去。所以这也是国外药政管理部门非常关注的问题。措施是：我们要了解关键原料的合成工艺，从而我们可以推导出该产品可能含有的有机杂质。这些关键原料的质量标准要严于其他的原料尤其是含量，有关物质，干燥失重，灼烧残渣等项目要有较高的要求，严格把关以确保成品质量。关键原料的含量用HPLC方法测定，要测定主峰的峰纯度，以确定没有杂质峰在主峰内。有一个以上的供应商，要统一起质量标准和检验方法。关键原料的无机杂质可以通过干燥失重和灼烧残渣来控制。根据FDA和EDQM下发的缺陷常见错误S2.4.1：关键工序的控制

这方面出现的问题是描述不详细，E-DMF文件的公开部分和保密部分发生过不一致的情况。改进措施是：DMF文件完稿后要组织有关人员和部门的审查，以确保DMF文件上的描述与实际完全的一致。S2.4.2生产工艺的中间控制这是一个比较薄弱的环节，有些中间体检测缺乏专有性。改进：大多数的中间体可以采用TLC方法测定，但方法要经过验证。在工艺初期可以适当放宽，越到API要求越要严格，最好能有含量和有关物质两项要求，方法提倡用HPLC。S3.1结构确认在做结构确认时，除了必要的四大图谱外，还必须要做多晶型，差热分析，晶型X衍射等项目。目前知识产权方面的竞争日趋激烈。药品的专利除了产品专利，工艺专利外，最近也出现了晶型方面的专利。这样做是为了避开晶型专利纠纷。这一部分是ＤＭＦ文件中最难的的一部分．常见的问题：①是已知杂质没有标准品，已知杂质可以通过合成或者提取来制备杂质的标准品．②未知杂质超过０.１％的没有做液质分析来鉴别其结构．最好是通过工艺上的努Ｓ４质量标准：

常见的问题是质量标准局限于药典的标准，没有将客户的许多物理方面的指标列入其中，例如颗粒度，松密度，紧密度等．企业要制定高于药典的标准．当然如果标准有变化，要做好变更工作．Ｓ７；稳定性的测试：

常见的问题是稳定性的规格标准不够完善，因而导致了数据表格的不完善．要完善杂质的规格标准并做好相应的变更工作．相关网址相关内容U.S.FoodandDrugAdministration()美国食品和药物管理局()ListofDr