合理使用抗结核药的有关问题

25三月2024合理使用抗结核药的有关问题合理使用抗结核药的有关问题端木宏谨北京市结核病胸部肿瘤研究所3/25/20242化疗前病人转归化学疗法前涂片阳性肺结核病人在发病后2～4年有1/2的病人死亡，近1/4成为慢性传染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。即使病人自愈，复发率也很高，1941年Stephens报告5年复发率36．5％,1950年Philips报告15年复发率41％,1939年Mitchell报告20年复发率28％。每例传染源平均每年可传染10人左右，每例结核病死亡者可传染30~50人。3/25/20243化疗时代前结核病的治疗19世纪疗养法1882年人工气胸1911年胸廓成形术1933年人工气腹法1937年萎陷疗法1940年肺切除术3/25/20244抗结核药物的发现1944年链霉素1946年对氨基水杨酸、结核胺1950年乙胺丁醇1951年异烟肼1952年吡嗪酰胺1955年环丝氨酸1956年乙硫异烟胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平3/25/20245国家基本药物2002年国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合剂）共11种。异烟肼，链霉素，利福平，利福喷汀，乙胺丁醇,对氨基水杨酸钠，吡嗪酰胺，丙硫异烟胺，异烟肼利福平吡嗪酰胺,异烟肼利福平，异烟肼对氨基水杨酸钠3/25/20246结核病化疗的基本原则早期规律全程联合适量3/25/20247一、短程化疗的有效性英国W·Fox教授首创短程化疗研究，先后进行了五次短化研究，设计了26套短程化疗方案。研究结果，6个月短程化疗方案疗程结束时痰菌阴转率达到97%以上，停止化疗后随访2年细菌学复发率在3%以下。3/25/20248化疗前后结核杆菌的定量分析1976年Yeager报告对痰菌阳性病人在化疗前后做结核杆菌培养的定量分析化疗前每ml细菌数106～107化疗2周后减少至5％化疗4周减少至0.25％,化疗后结核杆菌呈对数减少以至消失，降低了传染性。3/25/20249短程化疗的有效性中国短化研究，满疗程痰菌阴转率为97%短化开始后第2个月的痰菌阴转率愈高，复发率愈低；2个月痰菌阴转愈低，则复发率愈高SHRZ四药联用方案的2个月痰菌阴转率一般在90%以上；SHR三药联用2个月痰菌阴转率较低，一般在70%～80%左右不含R的三药联用如SHT、SHE方案2个月阴转率更低；二药联用的2个月阴转率很低，一般只有40%～60%左右3/25/202410二、现有规范治疗方案的适用性

“早期、联用、适量、规律、全程”

是化疗成功的重要原则。应当选用高效、敏感、低毒的药物，方案中至少应包含3种杀菌药物，异烟肼和利福平是最重要的基本药物，再加吡嗪酰胺等药联用，针对A、B、C三种菌群，杀菌灭菌，防止复发，构成标准短化方案。

3/25/202411现有规范治疗方案的适用性我国初治涂阳肺结核治疗方案2H3R3Z3E3/4H3R3

治愈率在90%以上，说明标准短化方案的有效性和可行性

3/25/202412下列情况下标准短化方案的适用性受到限制：耐药和多耐药病例以及对利福平禁忌的病例；肺外结核；合并矽肺，糖尿病，免疫低下、缺陷；病情严重的病例。3/25/202413复治涂阳肺结核化疗方案2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方案在实施结核病控制项目的初期，大多数病人没有接受过规范化治疗，这个方案是合理和有效的项目持续长期实施后，对于曾经在项目中接受过规范化治疗而没有治愈或复发，出现耐药的病人，这个方案显然是不合理和缺乏有效性有必要对2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方案的适用对象予以重新界定，并提出有关的调整方案以适用于其他病人。3/25/202414初治涂阴肺结核短化方案我国初治涂阴肺结核病例采用2H3R3Z3/4H3R3短化方案，也有不合理之处，有关专家已提出予以修改，亦应在适当时机予以调整。3/25/202415三、每日用药和间歇用药东非的研究表明2SHRZ/4HR短化方案的复发率最低，为最佳方案。IUATLD推荐在具有高度起始耐药地区采用2EHRZ/4HR或2SHRZ/4HR。适时地全面衡量每日用药和间歇用药方案的各种优点和不足，考虑是否有把间歇用药调整为每日用药的必要。3/25/202416四、如何选用二线药我国常用的抗结核二线药为卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、喹诺酮类（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫异烟胺（1321th）、对氨水杨酸钠、对氨水杨酸异烟肼等。3/25/202417如何选用二线药二线药的使用上存在着两方面的问题一是用药指征不明确，经常见到使用二线药时没有掌握好用药的目的，往往对初治病人在使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案时加用喹诺酮类或对氨水杨酸异烟肼或对氨水杨酸钠等另一方面是当前我国大多数基层不具备做结核菌培养和药物敏感性试验的条件，对于可能耐药的结核病人在没有药物敏感试验结果的情况下，无从选择敏感药物进行有针对性的二线药治疗。3/25/202418正确管理下二线抗结核药物的MDR-TB治疗方案一线抗生素HRZE注射用药物SMKMCMAMK喹诺酮类药物CPX环丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星GFX加替沙星

二线抗生素疗效不确切的药物PAS对氨水杨酸钠CS环丝氨酸Eto乙硫异烟胺/Pto丙硫异烟胺未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)药物的层次:3/25/202419五、认识和面对药物不良反应抗结核药物的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、关节损害、神经系统反应、过敏反应、血液系统反应、肾损害等，其中以胃肠道反应所占比例较大，肝损害最为重要，其它不良反应极少见。3/25/202420抗结核药物不良反应处理原则了解各种药物所致的不良反应的可能性，采取相应措施，预防不良反应的发生化疗中必须严密观察各种药物所致的不良反应依据临床情况及时进行客观指标的复查一旦出现异常予与相应处理3/25/202421抗结核药物不良反应处理原则⒈轻微反应者、可遵医嘱对症治疗并于严密观察下继续用药或暂时停药。⒉严重反应者、立即停用抗结核药物，视病情轻重积极给予相应处理或抢救、直至不良反应消失。⒊对任何表现形式的药物过敏反应，及导致各种脏器中毒损害时，停用相应药物并更改治疗方案。3/25/202422认识和面对药物不良反应异烟肼(300mg/d)单药的肝损发生率为0.52%；利福平单药引起的肝损害发生率与剂量有关，<10mg/kg-1.d-1为12.5%，>10mg/kg-1.d-1上升至23.5%；常规治疗剂量两药联用(H+R)转氨酶升高发生率从<1%~>10%，个别报道高达30%。也有不少文献报道H与R联用并不增加肝损害。3/25/202423认识和面对药物不良反应吡嗪酰胺(Z)大剂量时肝损害发生率高达15%；但常规治剂量如35mg/kg-1.d-1，45mg/kg-1一周2次或70mg/kg-1一周一次时，均未见严重肝损害。有报道含H.R.Z短化方案的肝损率仅为0.2%~2.8%，并不比不含Z的治疗方案高。3/25/202424认识和面对药物不良反应肝损害除药物因素外，还与病人自身肝脏有无潜在疾患有关。含链霉素方案的神经系统不良反应增加，位听神经和肾损害发生率增加，病人顺从性差，而乙胺丁醇与链霉素疗效相近，初治肺结核治疗方案以乙胺丁醇替代链霉素，除可避免注射痛苦，减少交叉感染外，有效地防止了链霉素的不良反应3/25/202425认识和面对药物不良反应总的来说，抗结核药物的不良反应不多见，一般不影响短化的推广应用，但应引起注意，特别要注意低体重病人进行抗结核治疗时的“适量”原则的掌握，避免由于药物过量而致的药物不良反应。