多发性硬化的诊断与治疗

多发性硬化的诊断与治疗脱髓鞘疾病概念口脱髓鞘疾病：>一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要特征得疾病，脱髓鞘就是特征性病理表现病理特点①神经纤维髓鞘破坏，病灶呈多发性播散性②分布于CNS

白质，沿小静脉周围炎症细胞浸润

③神经细胞\轴突&支持组织保持相对完整神经脱髓鞘示意图正常的神经

神经细胞损伤的髓鞘破坏的神经神经纤维髓鞘

·缺血性卒中·CO

中毒·脑桥髓鞘中央溶解症·其她因素(脑外伤\肿瘤等)中枢神经系统脱髓鞘病分类·多发性硬化·视神经脊髓炎

·同心圆硬化·播散性脑脊髓炎·异染性脑白质营养不良

·肾上腺脑白质营养不良■

髓鞘形成

障碍性疾病■正常髓鞘

得脱髓鞘病免疫介导得炎细胞浸润继发性原发性多发性硬化Multiple

Sclerosis,MS概念MS就是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点，遗

传易感个体与环境因素作用发生得自身免疫病MS

主要临床特点>CNS散在分布得多数病灶

>

病程中缓解复发>

症状体征空间多发性

&病程时间多发性发病率较高呈慢性病程倾向于年轻人罹患

估计全球年轻MS

患者约100万病因&发病机制■

迄今不明，MS

可能就是T细胞介导得自身免疫病1、

病毒感染&自身免疫航于网子.MS

一儿里期病毒感染有关，如嗜神经病毒(麻疹病毒),但MS

脑组织未分离出病毒■

用髓鞘碱性蛋白(MBP)

免疫Lewis

大鼠，造成MS实验动物模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental

autoimmune

encephalomyelitis,EAE)■

将MBP

多肽致敏得细胞系转输给正常大鼠，也可引起EAE病因&发病机制2、分子模拟学说口感染病毒可能与CNS

髓鞘蛋白&少突胶质细胞

存在共同抗原口病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸

序列相同或极相近口T

细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段

发生交叉反应→脱髓鞘病变巨

噬

细

胞T细胞

T细胞受体BBB抗原提

呈细胞细胞因子细胞毒素肿瘤坏死因子巨噬细胞Y干扰素神经元神经纤维鞘髓MBP破损的细胞膜自身免疫与MS得脱髓鞘过程MS发病机制细胞渗出T-细胞返回血流细胞因子肿瘤坏死因子

γ干扰素脱髓鞘裸露神经纤维补体激活

复合物T-细胞扩增&激活病毒感染因素内皮细胞血管耶细胞抗体1病因&发病机制3、

遗传因素MS

有明显家族倾向■两同胞可同时罹患■约15%得MS

患者有一患病亲属■患者一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用，决定MS

发病风险中国预测为2:10万(低发地区)人口基数大，MS仍就是严峻问题发病率：北欧\北美\澳洲温带约100:10万(1:1000),亚洲&非洲约5:10万■MS

在高社会经济地位群体较常见

提示与贫穷无关病因&发病机制■MS

发病率随纬度增高而呈增加趋势4、

环境因素■MS

流行病学受人种遗传影响其患病率随所处得纬度而增加，即离赤道越远患病率越高。■赤道地区<1人/10万■亚洲、非洲5人/10万■美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲40人/10万■苏格兰北部得Orkney群岛250人/10万(患病率最

高)■

爱斯基摩人\西伯利亚雅库特人\非洲班图人

吉

普赛人不罹患MS流行病学移民得流行病学调查：15岁以后从MS高发病区移民到低

发病区得人群发病率仍高，如15岁以前移居则发病率可降低。

由此提示，15岁以前与某种环境因素接触可能在MS

发病中起重要作用MS

与6号染色体HLA-DR

位点相关■表达最强得就是HLA-DR2流行病学World

DistributionofMultipleSclerosis口

脑&脊髓冠状切面：粉灰色

分散得形态各异脱髓鞘病灶，直径1~20mm,半卵圆中心&脑室周围，侧脑室前角最多见口早期：缺乏炎性细胞反应，病灶色淡\边界不清，称影斑(shadow

plaque)口我国急性病例多见软化坏

死灶，呈海绵状空洞，与欧

美典型硬化斑不同□

大脑白质\脊髓\脑干

\小脑\视神经&视交叉病理局灶性\散在髓鞘脱失，伴淋巴细胞等炎细胞浸润，

反应性少突胶质细胞增生，轴突相对完好胶质细胞增生病理淋巴细胞套髓鞘脱失临床特点■MS

急性\亚急性&慢性

起病■我国急性\亚急性较多■MS

临床表现复杂头痛视力下降精神及认知障碍疲劳共济失调感觉及运动障碍临床表现膀胱功能障醒1、

首发症状■≥1个肢体无力V麻木\刺痛感■单眼突发视力丧失\视物模糊&复视，平衡障碍■膀胱功能障碍(尿急或不畅)■急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失■

持续数d\数w

消失，缓解期数mon\数y临床表现■MS

患者得体征多于症状，患者主诉一侧下肢无力\走路不稳&麻木感，检查时却可能发现双

侧锥束征或

Babinski

征■眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干

病灶，就是高度提示MS

得两个体征MS

临床特点要点提示令

感染可引起复发

女性分娩后3个月易复发

1

体温升高能使稳定得病情暂时恶化

复发次数可多达10余次或更多，多次复发后无小僵硬感觉障碍肢体不稳\视觉损害&尿失禁

可愈来愈重临床表现2、

复发眼震多水平或水平+旋转，复视约占1/3>病变侵犯内侧纵束

→核间性眼肌麻痹>脑桥旁正中网状结构(PPRF)→

一个半综合征>少见：中枢性&周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕\构音障碍\吞咽困难(2)感觉异常：半数患者感觉障碍，包括深感觉障碍

&Romberg征(3)眼部症状：视力障碍自一侧，再侵犯另侧；或两眼

先后受累；发病较急，常缓解-复发，数周后可恢复(1)肢体无力：常见不对称瘫痪，下肢无力&沉重感3、

常见得症状体征临床表现3、

常见得症状体征(4)半数病例共济失调，Charcot三主征(眼震\意向

震颤\吟诗样语言),仅见于部分晚期患者(5)发作性症状：强直痉挛、感觉异常、构音障碍、

共济失调、癫痫和疼痛不适就是常见得MS

症十(6)精神症状：可出现欣快\兴奋抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\强哭强笑\反应迟钝\重复语言\猜疑\迫害妄想等临床表现3、

常见得症状体征(7)其她症状：膀胱功能障碍，性功能障碍(8)MS

可合并周围神经损害和多种其她自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、

重症肌无力■

失语症■

偏盲■

锥体外系运动障碍■

严重肌萎缩&肌束颤动MS极罕见得症状，可作为除外标准3、

常见得症状体征临床表现临床表现4、MS

发作性症状■Lhermitte征>颈部过度前屈，异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱

放散→大腿&足(颈髓受累征象)■球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现■常见单肢痛性痉挛发作\眼前闪光\强直性发作

\阵发性瘙痒\广泛面肌痉挛\构音障碍&共济失调等，但极少以首发症状出现年轻患典型三叉神经，

双应高度怀疑临床表现MS特征性症状&体征(8点)回

不对称性痉挛性轻截瘫回

视力下降：视神经可与脊髓先后或同时受累

回

眼肌麻痹：特别就是核间性眼肌麻痹回

眼球震颤回

感觉障碍：不对称性或杂乱性回

束带感，Lhermitte征，痛性肌痉挛回

共济失调回

Charcot三联征病程分型

临床表现复发-缓解型

(R-R)继发进展型(SP)临床最常见，约占85%,疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病

情恶化，之后可以恢复，两次复发间病情稳定R-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%得患者转为此型，

病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发约占10%,起病年龄偏大(40~60岁),发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症

状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发原发进展型(PP)进展复发型(PR)临床表现临床分型：根据病程分为四型，与治疗决策有关IncreaseddisabilityIncreaseddisabilityIncreased

disabilityInereased

disabilityimeTimeTn

(1)CSF单核细胞(MNC)轻度增多&正常(一般<15×106/L)■约1/3急性起病&恶化病例可轻~中度增多，通常不>50×10/L■>此值应考虑其她疾病而非MS■约40%MS病例CSF-Pr轻度增高■

可为MS

临床诊断提供重要证据■

为其她方法无法取代1、

脑脊液(CSF)检查辅助检查辅助检查1、

脑脊液(CSF)检查(2)IgG

鞘内合成检测□MS

得CSF-IgG

增高主要为CNS

内合成①CSF-IgG

指数(IgG

鞘内合成定量指标)■[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]■IgG

指数>0、7提示鞘内合成，约>70%MS患者(+)■CNS24小时IgG合成率意义与IgG指数相似②CSF-IgG

寡克隆带(OB)(IgG

鞘内合成定性指标)■琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术OB

阳性率达95%个■CSF-OB并非MS

特有■Lyme

病\神经梅毒\SSPE\HIV

感染&多种结缔组织病CSF也可检出(2)IgG

鞘内合成检测1、

脑脊液(CSF)检查辅助检查辅助检查1、

脑脊液(CSF)

检查(2)IgG鞘内合成检测Oligoclonal

Bands

in

CSFnormal

abnormal■

同时检测CSF&SCSF-OB(+),S-OB

(一)

才支持MS

诊断OligoclonalBandsabsentCSFPlasmaOligoclonalBandspresentCSFPlasma■

视觉诱发电位(VEP)■

脑干听觉诱发电位(BAEP)■

体感诱发电位(SEP)■

50%~90%得MS

患者可有一&多项异常I

MS

脱髓鞘病变使神经传导速度减慢潜伏期延长，波幅降低辅助检查2、

诱发电位VisualEvokedPotentials50

msecP100waveLatency:107msecP100waveLatency:

134msecabnormalnormal50msecT1■

大小不一类圆形T1WI低信号\T2WI

高信号■

多位于侧脑室体部

\前角&后角周围\半卵圆中心胼胝体，或为融合斑■

可有强化T2T2MS

患者MRI

显示脑室周围白质多发斑块并强化辅助检查3、MRI

检查辅助检查3、MRI

检查MS

患者脊髓MRI

得T2W

像多发斑块\增强后强化辅助检查3

、MRI

检查MS

患者MRI

脑干脑室旁丘脑\颢叶\半卵圆中心皮质下多发病灶T2

DWI

FLAIRFLAIRFLAIRFLAIR诊断■

确诊MS

准则>缓解-复发病史>症状体征提示CNS一个以上分离病灶目前国内尚无MS诊断标准Poser(1983)MS诊断标准可简化如表11-2:诊断分类诊断标准(符合其中1条)1、临床确诊MS(clinical

definite

MS,

CDMS)2、实验室检查支持

确诊MS(laboratory-supported

definite

MSLSDMS)3、临床可能MS(clinical

probableMS,CPMS)4、实验室检查支持可能MS(laboratory-supported

probable

MS,LSPMS)①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据②病程中两

次发作，

一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据①病程中两次发作，

一个临床或亚临床病变证据，CSFOB/IgG

②病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSF

OB/IgG

③病程中一次发作，

一处病变临床证据和另一病

变亚临床证据，CSF

OB/IgG①病程中两次发作，

一处病变得临床证据②病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据③病程中一次发作，

一

处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据病程中两次发作，CSF

OB/IgG,两次发作须累及CNS不同

部位，须间隔至少一个月，每次发作须持续24小时Poser(1983)得MS

诊断标准类

型发

作临床证据亚临床证据实验室异常CDMS1³2⁶LSDMS1°2d3eCPMSn

fI28一3hLSPMS222212121和

1或

1和

1和

1十十

十

十22临床表现诊断MS需要得附加证据≥2次临床发作

a;≥2个病灶得客观临床证据或1个病灶得客观临床证据并有1次

先前发作得合理证据b无≥2次临床发作

a;1个病灶得客

观临床证据空间得多发性需具备下列2项中得任何一项：4个CNS典型病灶区域(脑室旁、近皮层、幕下和脊髓)中至少2个区域有21个T2病灶；等待累及CNS不同部位得再次临床发作1次临床发作a;≥2个病灶得客观临床证据时间得多发性需具备下列3项中得任何一项：任何时间MRI检查同时存在无症状得钆增强和非增强病灶；随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描得间隔时间长短；

等待再次临床发作1次临床发作a;1

个病灶得客观临

床证据(临床孤

立综合征)空间得多发性需具备下列2项中得任何一项：4个CNS典型病灶区域(脑室旁、近皮层、幕下和脊髓)中至少2个区域有≥1个T2病灶；等待累及CNS不同部位得再次临床发作；时间得多发性需具备以下3项中得任何一项：任何时间MRI检查同时存在无症状得钆增强和非增强病灶；随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描得间隔时间长短等待再次临床发作提示MS得隐袭

进展性神经功能

障

碍

(PPMS回顾或前瞻研究证明疾病进展1年并具备下列3项中得2项：MS典型病灶区域(脑室旁、近皮层或幕下)有≥1个T2病灶以证明脑内病灶得空间多发性；脊髓内有≥2个T2病灶以证明脊髓病灶得空间多发性：CSF阳性结果(等电聚焦电泳证据有寡克隆区带和/或lgG指数增高

)2010年McDonald

多发性硬化诊断修订标准缓解-复发得病史症状体征、MRI

提示CNS

一个以上得分离病灶要点提示(1)复发性疾病■

脑动脉炎■

系统性红斑狼疮■Sjögren综合征(干燥综合征，SS)■

神经白塞病等>可通过病史\MRI&DSA鉴别鉴别诊断进展缓慢得脑干胶质瘤■

颇似亚急性进展得

脑干脱髓鞘病变■

MRI

可鉴别(2)脑干胶质瘤2、

鉴别诊断■

→脊髓病&脑病■

MRI

多发白质病

变■

流行病史可资鉴

别(3)神经莱姆病2、

鉴别诊断Lyme病得MRI2、

鉴别诊断(4)颈椎病■

脊髓压迫症■进行性痉挛性截瘫，伴后索损害■

与脊髓型MS

鉴别■

脊髓MRI

可确诊(5)Arnold-Chiari畸形■

部分小脑&下位脑干

嵌入颈椎管→锥体束&小脑功能缺损2、鉴别诊断(6)热带痉挛性截瘫(TSP)■

35~45岁多发，女性稍多■

痉挛性截瘫颇似MS

脊髓型■

CSF-MNC

可，可出现OB■

VEP\BAEP\SEP

异常■

血清&CSF

中HTLV-I

抗体(人嗜T淋巴细胞病毒

I

型)(放免法&

ELISA)2、

鉴别诊断(7)大脑淋巴瘤■CNS多灶复发

病损■

类固醇治疗反应好■MRI

脑室旁病

损类似MS斑块

■

但CSF

无OB■

病情不缓解T22例淋巴瘤得MRI

影像2、

鉴别诊断lekV22Mp治疗1、药物治疗目得抑制炎性脱髓鞘病变进展防止急性期病变恶化&缓解期复发晚期对症/支持疗法，减轻神经功能障碍带来痛苦①甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成人中~重症复发病例，1g/d+5%

葡萄糖500ml,i、v

滴注，3~5d一疗程，泼尼松1mg/(kg、d)p、o,4-6

周逐渐减昌②泼尼松80mg/d\p、o,1w;60mg/d,40mg/d,

各5d,每

5d减10mg,1

疗程4~6w(发作较轻病人)治疗1、

药物治复发-缓解(R-R)

型MS(1)皮质类固醇回抗炎&免疫调节作用

回

MS

急性发作&复发

回加速急性复发恢复

回缩短复发期病程回不能预防复发回可出现严重副作用■IFN-βla&IFN-β1b重组制剂已作为RR-MS推荐用

药批准在美国&欧洲上市■IFN-βla

与人类生理性IFN-β结构基本无差异■IFN

-β1b缺少一个糖基，17位由丝氨酸取代半胱氨酸1、

药物治复发-缓解(R-R)型MS(2)β-干扰素疗法>IFN-β1b&IFN-β1a对急性恶化效果明显

>IFN-β1a对维持病情稳定有效>

免疫调节作用

>

抑制细胞免疫治疗■IFN-βla(Rebif,利比)治疗首次发作MS:

>22mg&44mg,皮下注射，1~2次/w■IFN-βla(Rebif,利比)确诊得RRMS:>22mg,2~3

次/w1、

药物治复发-缓解(R-R)型MS(2)β-干扰素疗法口耐受性较好口发生残疾较轻治疗治疗1、

药物治复发-缓解(R-R)型MS(2)β-干扰素疗法■IFN-β1b(Betaferon,倍泰龙)治疗复发型MS,不适

用于原发进展型多发性硬化>皮下注射初始剂量一次0、0625mg,隔日1次，每

2周增加0、0625mg,直至达到最大剂量一次0、25mg,

隔日1次。维持剂量一次0、25mg,隔日1次>

常见副作用：流感样症状持续24~48h,2~3mon

后通常不再发生■IFN-bla

可引起注射部位红肿\疼痛\肝功能损害，严重过敏反应如呼吸困难■IFN

-β1b可引起注射部位红肿\触痛，偶引起局部坏死\

血清转氨酶轻度个白细胞减少&贫血，妊娠应立即停药1、

药

物

治复发-缓解(R-R)型MS(2)β-干扰素疗法■

IFN-βla&IFN-β1b■

通常需持续用药2年以上■

用药3年疗效下降治疗(1)活性不同，带糖基的干扰素-βla的活性远大于干扰素-β1b,1mg

蛋白量的干扰素-β1a

的活性为270×10⁶

IU/mg,

相同蛋白量的干扰素-β1b活性为32×10⁶IU/mg,

前者的活性约为后者的8～9倍。(2)临床应用时产生中和抗体的情况不同：干扰素-β1b

使用后患者在很短时间产生大

量的中和抗体，影响药物的疗效，而干扰素-β1a

使用后产生

中和抗体的时间较长，滴度较低，这可能与糖基对一些免疫位点的保护作用有关。IFN-b1a,IFN-β1b区别■

就是人工合成得亲和力>天然MBP

得无毒类似物■

可作为IFN-β治疗RR-MS

得替代疗法■

注射部位可产生红斑，约15%病人注射后出现暂时性面红\呼吸困难\胸闷\心悸&焦虑等国际MS

协会推荐Glatiramer

acetate

&IFN-β

作为MS复发期首选治疗(3)醋酸格拉默(Glatiramer

acetate)>20mg/次/d,

皮下注射复发-缓解(