重症感染抗生素PKPD目标的新认识

关于重症感染抗生素PKPD目标的新认识一、重症感染的流行病学和困境第2页,共59页，2024年2月25日，星期天严重感染导致的严重脓毒症和脓毒性休克是重症患者发病率和死亡率的突出原因；75个国家1,265ICUs的多中心点流行研究51%的ICU患者在研究当日被定义为感染，25.3%的死亡率；欧洲一个大的ICU研究进一步证实严重脓毒症是全球性健康保健危机，解释了入住ICU患者的26.7%，涉及严重脓毒症和脓毒性休克死亡率是32.2和54.1%；美国用于重症患者的经费在12100-26300亿,超过美国总健康保健经费的8%；同使用活化蛋白C、抗凝血酶III和强化胰岛素比较，强有力的证据提示优化抗生素治疗对患者的生存有较大的影响；ICU患者的明显的病理生理变化导致次优的抗生素暴露和治疗失败，次优的抗生素暴露可能引起抗生素耐药的病原菌增加，抗生素耐药必定成为全球性健康保健危机，威胁了现代医学的进步。VincentJL,etal.JAMA2009;302(21):2323–2329VincentJL,etal.CritCareMed2006;34(2):344–353KaukonenKM,etal.JAMA2014;311(13):1308–1316StevensonEK,etal.CritCareMed2014;42(3):625–631第3页,共59页，2024年2月25日，星期天细菌耐药已成为全球关注的焦点美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8)：1079-81.17.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.0318.WHO.2014年全球耐药报告.drugresistancedocumentssurveillancereportenWHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性”——奥巴马发现无效第4页,共59页，2024年2月25日，星期天二、抗生素预防细菌突变的PK/PD目标第5页,共59页，2024年2月25日，星期天抗生素PK/PD目标设置的依据1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。第6页,共59页，2024年2月25日，星期天PK---主要参数考虑Vd：分布容积（volumeofdistribution

）CL：清除率（clearance）Cmax：最高血药浓度（

mg/L

）（Maximum

plasmaConcentration）Cmin：最低血药浓度（mg/L）（Minimum

drugconcentration）

AUC：药时曲线下面积(mg/h/L)（AreaUndertheplasmaConcentration）第7页,共59页，2024年2月25日，星期天PD－主要参数考虑MIC：最低抑菌浓度(mg/L)：(MinimalInhibitory

Concentration)MIC50,MIC90fT>MIC:游离药物浓度在MIC以上的时间(thedurationof

timethatfreedrugconcentrationremainsabovetheMIC

)Cmax/MIC：最高血药浓度与MIC的比率(theratioofCmaxtoMIC)AUC0–24

/MIC：24h曲线下面积与MIC比率(theratioofAUC0–24toMIC)；理论上，大部分抗生素在AUC与效率间显示了联系，而不是Cmax。第8页,共59页，2024年2月25日，星期天目前临床前和临床评估优化PK/PD指标Roberts，JA.LancetInfectDis.2014June;14(6):498–509第9页,共59页，2024年2月25日，星期天PK/PD的优化和耐药的考虑早期优化抗生素剂量的大部分研究主要聚焦在最大的临床疗效和细菌的清除率，不太关心把细菌的抗生素耐药发生率降到最低；仅仅瞄准优化临床效率的抗生素剂量通过减少敏感株，选择性的保留了变异株，可能潜在性扩大了耐药的形成；目前PK/PD与抗生素阻力的数据主要来临床前PK/PD的感染模型。第10页,共59页，2024年2月25日，星期天防突变的PK/PD指标MSW:突变选择窗（MutantSelectionWindow）tMSW：在MSW中，抗生素存在的时间百分比（thepercentageoftime(t)spentbyanantibioticwithintheMSW）MPC:防突变浓度（MutantPreventionConcentration）AUC0–24/MPC:AUC0–24与MPC的比率第11页,共59页，2024年2月25日，星期天A：低于MIC值,无突变；C：MPC以上,对突变严格的限制，几乎不可能产生突变株

；B：有较大的机会产生突变和扩增MPC:防突变浓度MSW:突变选择窗MIC:最低抑菌浓度血液和组织浓度给药后时间第12页,共59页，2024年2月25日，星期天MPC、MSW和MIC之间的联系FEMSMicrobiolRev35(2011)977–991第13页,共59页，2024年2月25日，星期天MPCvaluesofdifferentantibioticsagainstdifferentorganismsFEMSMicrobiolRev35(2011)977–991第14页,共59页，2024年2月25日，星期天在重症患者中应用PK/PD原则：优化效率和减少耐药的发生Abdul-AzizM,etal.SeminRespirCritCareMed2015;36:136–153第15页,共59页，2024年2月25日，星期天PK/PD指标对临床效率和防细菌突变的差异抗生素的暴露对临床效率（临床和微生物的治愈）和预防细菌阻力是显著不同的，抗生素暴露与临床效率的联系是单纯或呈s型；抗生素暴露和耐药变异的选择是明显的非单纯，呈倒转的

“U,”开始抗生素暴露时耐药变异被放大，然后随着增加的暴露直到一个优化的阈值时慢慢地降低，最后防止耐药变异的放大；对于降低耐药的PK/PD指标的改变通常不同，较高于临床成功所需要的阈值，如左氧氟沙星需要110的AUC0–24/MIC才能降低绿脓杆菌药物阻力的发生，这个值是产生临床效率的2倍。第16页,共59页，2024年2月25日，星期天针对不同微生物，MSW已经被用来定义许多种类喹诺酮和一些β-内酰胺抗生素；在MSW中一个抗生素存在的时间百分比（tMSW）越高，被选择和放大耐药突变的机会就越大；持续、长期仅仅关注治疗的实践，而疏忽耐药的产生，最终将导致耐药的变异菌成为优势菌；MPC尽管使用也在在其他种类的抗生素，但主要用来描叙喹诺酮，在体外喹诺酮研究中AUC0–24/MPC限制变异的阈值大约为AUC0–24/MIC的1/3。第17页,共59页，2024年2月25日，星期天AUC24/MIC-andAUC24/MPC-dependenteffectsofciprofloxacinonresistantto4theMICsubpopulationsofE.coli.Combineddataonfourbacterialstrains(bottomrow)arefittedbyequationAntimicrobialAgentsandChemotherapy2013p.4956–4962第18页,共59页，2024年2月25日，星期天Ciprofloxacineffectsofonresistantto4theMICsubpopulationsofE.coliasrelatedtodifferentpredictorsfittedbyequationAntimicrobialAgentsandChemotherapy2013p.4956–4962第19页,共59页，2024年2月25日，星期天三、各类抗生素的PK/PD目标的确定喹诺酮类氨基糖甙类Β-内酰胺类碳青霉烯类万古霉素利奈唑胺达托霉素磷霉素粘菌素第20页,共59页，2024年2月25日，星期天喹若酮类脂溶性抗生素，Vd较大优化细菌清除或杀灭的PK/PD指标：Cmax/MIC至少8～12优化细菌的杀灭Cmax/MIC≥125对阴性杆菌Cmax/MIC

≥30对阳性球菌优化防细菌突变的PK/PD指标：AUC0–24/MIC>100～200降低阴性杆菌感染的突变；发现AUC0–24/MPC指标在预测突变的发生上优于AUC0–24/MIC。第21页,共59页，2024年2月25日，星期天30%tMSW能够限制突变的发生，以20%tMSW为目标，使用蒙特卡洛模拟探讨当前环丙沙星剂量（800mg或1,200mg/d)的达标率，发现达标率低于50%，增加到2,400mg/d，达标率仅增加到61%；在鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌感染的重症患者，为了目标的达到，400mg8-h或600mg12h应该被考虑。第22页,共59页，2024年2月25日，星期天氨基糖甙类水溶性抗生素，Vd较小优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：Cmax/MIC比率8～10或AUC0–24/MIC比率80～160；最大的Cmax/MIC比率减少了适应性耐药的发展（适应性耐药是一种慢性，可逆、独立于浓度杀灭特性的耐药）优化防细菌突变的PK/PD指标：

Cmax/MIC比率20对鲍曼不动杆菌Cmax/MIC比率30对绿脓杆菌第23页,共59页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺抗生素β-内酰胺抗生素包括青霉素、头孢类和单环类；水溶性，Vd较小;优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：%fT>MIC：青霉素50%，头孢类60～70%，重症患者50～70

%fT>4～5MIC值优化防细菌突变的PK/PD指标：CeftizoximAUC0–24/MIC1,000对于肠杆菌属；头孢他啶防突变同tMSW相联系；β-内酰胺防突变目标以%fT>4MIC值的浓度剂量，延长滴注是最适当的。第24页,共59页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类β-内酰胺抗生素，水溶性，较小的Vd，对阴性杆菌有一定的PAE优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：%fT>MIC40,较短的%fT>MIC可能与PAE的特性有关；但%fT>MICof>40%同细菌耐药突变的选择相联系；优化防细菌突变的PK/PD指标：≥45%tMSW;40%fT>4MIC值的浓度剂量，延长滴注是最适当的。第25页,共59页，2024年2月25日，星期天2024/3/27浓度-反应和一般抗生素PK/PD

指标的联系CurrOpinInfectDis2012,25:235–242最大反应的百分比增加的药物浓度当血药浓度>致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度；在治疗药物浓度不超过最低毒性剂量条件下，剂量越大，疗效越佳。第26页,共59页，2024年2月25日，星期天AUBCManalysisofpopulationdataP.aeruginosa8996exposedtodoripenematAUC24/MICof50h.AUBCMsareindicatedbyshadedareas.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011p.1223–1228第27页,共59页，2024年2月25日，星期天Simulatedpharmacokinetics[(AUC24/MIC)/(Cmax/MIC)/TMIC]ofdoripenemandimipenemandtimecoursesofsusceptible(0MIC)andresistant(2,4,8,and16MIC)subpopulationsofP.aeruginosa8997exposedtotheantibioticsAntimicrobialAgentsandChemotherapy2011p.1223–1228第28页,共59页，2024年2月25日，星期天DeterminationofMIC,MPC,andMSWusingImipenem.TheScientificWorldJournal2014第29页,共59页，2024年2月25日，星期天DeterminationofMIC,MPC,andMSWusingMeropenemTheScientificWorldJournal2014第30页,共59页，2024年2月25日，星期天MutantSelectionWindowfor5Acinetobacterbaumanniiand5Pseudomonasspp.strainsusingImipenemandMeropenem.TheScientificWorldJournal2014第31页,共59页，2024年2月25日，星期天万古霉素糖肽类抗生素，水溶性优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：

AUC0–24/MIC≥400，稳态谷浓度15～20mg/L；优化防细菌突变的PK/PD指标：所有时间维持谷浓度在15～20mg/L，重症患者25～30mg/kg负荷剂量应该被给予，使其快速达到目标浓度，较高的40mg/kg负荷剂量对减少突变的发生可能是重要的。AUC24/MPC>15Baptistaetal.CriticalCare2014,18:654InternationalJournalofAntimicrobialAgents45(2015)652–656第32页,共59页，2024年2月25日，星期天Distributionoftheserumvancomycinconcentrationswithinthe25patientsbelongingtogroup在1天的治疗后，万古霉素达到的血浆有效浓度状况（灰色区域为血浆20-30mg/L浓度范围).Baptistaetal.CriticalCare2014,18:654在8h肌酐清除率基础上，通过持续滴注万古霉素达到目标药物浓度20-25mg/L，计算每天万古霉素剂量（g/24h）的计算图。第33页,共59页，2024年2月25日，星期天ProbabilityofachievingatotalAUC24/MPCratio>15foreachvancomycinregimen,stratifiedbyrenalfunctionInternationalJournalofAntimicrobialAgents45(2015)652–656第34页,共59页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺恶唑烷酮类抗生素优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：AUC0–24/MIC50～80AUC0–24/MIC80～120对菌血症、下呼吸道感染和复杂性皮肤感染；优化治疗结果的药物暴露也依赖于感染的地点和类型，治疗成功的概率出现在整个剂量期间利奈唑胺的浓度维持在MIC之上；治疗重症患者时TDM应该被使用。优化防细菌突变的PK/PD指标：200mg12h同屎肠球菌和粪肠球菌突变株发展相联系；前面的暴露和延长使用同细菌的突变相联系。第35页,共59页，2024年2月25日，星期天达托霉素环脂肽类抗生素，水溶性，对万古霉素耐药的MRSA和VRE有效。优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：Cmax/MIC59～94；AUC0–24/MIC388～537，剂量4–6mg/kg/d。优化防细菌突变的PK/PD指标：优化剂量8–12mg/kg/d；疗程>14天诱导突变株产生。第36页,共59页，2024年2月25日，星期天磷霉素膦酸衍生物类抗生素，水溶性，对KPC有一定疗效；优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：%fT>2～8MIC值，建议联合其他抗生素联合治疗。优化防细菌突变的PK/PD指标：低浓度的药物暴露和延长的抗生素疗程。第37页,共59页，2024年2月25日，星期天粘菌素多粘菌素，以粘菌素甲磺酸盐的形式使用；优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：浓度依赖性抗生素，对阴性菌有明显的PAEAUC0–24/MIC50～65负荷剂量可能需要加大，不建议单药使用；优化防细菌突变的PK/PD指标：中-好的肾功能，病原菌在MICs>1,单药使用无益；疗程>12天同细菌突变相联系。第38页,共59页，2024年2月25日，星期天根据抗生素活性、最大治疗结果和抑制耐药相联系的优化PK/PD指标小结第39页,共59页，2024年2月25日，星期天根据抗生素活性、最大治疗结果和抑制耐药相联系的优化PK/PD指标小结第40页,共59页，2024年2月25日，星期天修改治疗的方式，防止耐药出现联合治疗缩短抗生素的疗程改变剂量的方法第41页,共59页，2024年2月25日，星期天联合治疗可能的机制：对较多病原菌广覆盖，增加抗生素的暴露，抗生素的协同作用提高杀菌效率，减少或防止生物膜的形成，增加组织渗透性，抑制病原菌毒素和酶的产生，抑制细菌突变的发生和发展，提高重症感染患者的生存率；抑制细菌突变的发生的可能机制：两个药物浓度均>MIC,每一个有不同的作用机制，从而使MSW关闭，抑制细菌突变的发生和生长；在感染的早期，当感染病原体的接种是最高的状态时，联合治疗的方式有可能是最重要的，选择性患者和选择性感染可能是有益的；面对快速发生的细菌耐药的现象，很可能我们不得不把注意力转向理性优化联合治疗上，特别在治疗ICU的重症患者时。AntimicrobAgentsChemother2010;54(9):3590–3596CritCareMed2010;38(9):1773–1785CritCareMed2010;38(8):1651–1664第42页,共59页，2024年2月25日，星期天缩短抗生素的疗程目前普遍实施的抗生素10-14天临床实践主要来自专家的意见，而不是证据基础；建议抗生素的疗程4-5天已足以产生最大的杀菌效率，同时获得减少细菌突变的获益，超过10天细菌突变的危险率明显增加；对于

骨髓炎和心内膜炎等深层的感染，延长抗生素疗程是必须的

；在维持临床疗效的基础上较短的抗生素疗程，减少细菌突变发生的潜在性获益的临床证据越来越多地的被描叙；抗生素的治疗方式应该是在感染早期的重拳出击（hitHard）

，防突变预防中的早停药（stopearly）。第43页,共59页，2024年2月25日，星期天第44页,共59页，2024年2月25日，星期天KritsotakisetalJAntimicrobChemother2011;66:1383-91DURATIONOFTHERAPY第45页,共59页，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2015;372:1996-2005第46页,共59页，2024年2月25日，星期天CONCLUSIONSInpatientswithintraabdominalinfectionswhohadundergoneanadequatesourcecontrolprocedure,theoutcomesafterfixed-durationantibiotictherapy(approximately4days)weresimilartothoseafteralongercourseofantibiotics(approximately8days)thatextendeduntilaftertheresolutionofphysiologicalabnormalities.第47页,共59页，2024年2月25日，星期天改变给药方式在重症患者，优化和及时达到PK/PD目标同临床成功的可能性和抑制突变相联系；由于重症患者明显的病理生理改变，Vd增加，水溶性抗生素较高的初始负荷剂量应该使用来补偿容积膨胀；在预防突变的背景下，初始负荷剂量能够在感染的早期阶段快速减少细菌负荷，对减少细菌突变有潜在性作用；

Tsuji等最近对MRSAg感染试验了前负荷利奈唑胺剂量对细菌杀死和对细菌突变的影响，从细菌清除的PD观点，发现在早期治疗中增加利奈唑胺剂量对防止细菌突变提供了潜在性的获益；第48页,共59页，2024年2月25日，星期天在重症患者，β-内酰胺抗生素,延长或持续滴注增加%fT>MIC，维持有效的抗生素暴露预防细菌突变可能是特别合适的，传统的弹丸注射在给药间隔产生了次优的的抗生素浓度，有利于突变细菌株的发展；大量的前临床和临床的PK/PD研究已经证明通过延长或持续滴注改善了β-内酰胺抗生素的暴露，这种改变剂量的方式可能对发生了严重病理生理失调，低的敏感性的病原菌感染的患者是十分重要的，更多类似临床实践是期待的。第49页,共59页，2024年2月25日，星期天重症感染引起的病理生理学改变和对药物PK/PD的因素LancetInfectDis.2014June;14(6):498–509第50页,共59页，2024年2月25日，星期天重症感染影响抗生素PK/PD目标的因素RobertsJA,etal.IntensiveCareMed.2015第51页,共59页，2024