随机对照试验的新进展

关于随机对照试验的新进展随机对照试验（RCT）结局资料分析ITT、pp等研究对象总体人群纳入标准知情同意实验组对照组随访随访随机化设盲平行对照的试验是RCT中最常见的一种。第2页,共65页，2024年2月25日，星期天RCT变异类型实用性试验1Zelen设计2阶梯设计3适应性随机化4第3页,共65页，2024年2月25日，星期天第一节.实用性试验(Pragmatic/PracticalTrials,PCT)第4页,共65页，2024年2月25日，星期天思考思考：浙一医院已开展某RCT试验（随机、对照、盲法）证明了A药（对照：安慰剂）在杭州市18-60岁男性人群中有效，那么我们能不能开始广泛应用A药呢？第5页,共65页，2024年2月25日，星期天一.定义解释性试验（Explanatorytrials）目的是确证干预措施的生物学效应，但很少研究卫生服务等干预措施的效果。它指的是在理想条件下，某种精确定义的干预措施在经过严格筛选的人群中实施的效果。实用性试验（Pragmatic/Praticaltrials,PCT）目的：指导现实中的临床和卫生服务决策。特点：纳入多样化的研究对象；在多个医院同时开展；比较临床上可行的两种或多种处理措施；评价多种健康相关结局。第6页,共65页，2024年2月25日，星期天二.实施方法确定研究的问题和目的环境的选择纳入研究对象随机化样本量干预与对照盲法的使用结局指标的选择随访分析与报告第7页,共65页，2024年2月25日，星期天确定研究的问题和目的通常指干预措施在常规环境下实施的效果，它不是某项干预措施的特异性贡献，而是该措施的实施所能引起的总效果。例：病情好转某药物疗效

医生与病人的治疗性关系

病人的主观期望……解释性试验研究（特异性贡献）控制例：病情好转某药物疗效

医生与病人的治疗性关系

病人的主观期望……研究（总效果）实用性试验第8页,共65页，2024年2月25日，星期天环境的选择选择多个可能实行该措施的不同机构同时开展，有助于提高外推性。尽可能选择可能实施该措施的医疗机构及医护人员的总体。不能只选择那些规模较大、条件较好、对研究者比较友善等有利于试验进行的医院。第9页,共65页，2024年2月25日，星期天纳入研究对象为了使结果有较好的外推性，研究对象应具有异质性，对象纳入标准应比较宽松。应该按照临床表现而不是确诊实验来纳入病人。第10页,共65页，2024年2月25日，星期天随机化为了防止沾染，多为以群组为单位进行随机化。第11页,共65页，2024年2月25日，星期天样本量需要更大的样本量，因为：研究对象异质性大；为了减少沾染，常以群组为单位随机化，群内相关性的存在要求样本量应增大；随访时间相对较长，且一般不对依从性进行密切监督，可能导致脱落较多，需增大样本量弥补脱落。第12页,共65页，2024年2月25日，星期天干预与对照对照组一般接受标准/常规处理，而不是安慰剂。因此，PCT常用来比较针对同一问题的两种措施。干预组接受的应是常规环境中可行的措施。干预实施者也应为常规环境中可能使用该措施的人。干预措施可以不完全一样，可根据实际情况进行调整。措施较复杂时，可指定详细操作手册。第13页,共65页，2024年2月25日，星期天盲法的使用对医生和病人实施盲法，不利于模拟真实情况；且有时，实施盲法不可能。应尽量对评估结果的人设盲。第14页,共65页，2024年2月25日，星期天结局指标的评价结局指标应为能够反映病人真正关心的结局，包括整体健康的改变、与实际生活密切相关的指标，如能否恢复正常工作、生活质量、死亡率、发病率等。非中间变量（如血压、心电图等）或特定的症状/体征（如关节活动度）。依从性经常作为结局指标。经济学评价也作为结局指标。第15页,共65页，2024年2月25日，星期天随访PCT的随访时间一般较长，因为：这样可以更好地反应疾病的发展和转归；PCT适用的慢性病防治和替代医学等领域，干预措施的效果往往要经过较长的时间才能显现。第16页,共65页，2024年2月25日，星期天分析与报告PCT一般不对病人设盲，因此不依从、退出、失访等情况可能相对严重。为保持随机分组获得的组间可比性，必须进行ITT分析。报告采用临床试验报告统一标准（CONSORT）。第17页,共65页，2024年2月25日，星期天三.优点与局限性优点能够评价干预措施在常规环境下的实施效果，为卫生服务决策者提供直接依据；很适合评价复杂干预；可对干预措施进行经济学评价；参与者受到的约束少，增加外部效度。第18页,共65页，2024年2月25日，星期天优点与局限性局限性由于PCT一般不对研究对象和干预实施者设盲，其内部效度会受到一定影响。PCT外部效度会受到环境因素的限制，包括研究中心的资源、条件和工作方式以及这些中心所处的宏观环境。解释性试验诊治和监测较细致，平均每个研究对象的花费高。但PCT常多中心开展、样本量大、随访时间长，反而需要更多的资源。第19页,共65页，2024年2月25日，星期天四.小结实用性RCT与解释性RCT的原型特征比较项目实用性试验解释性试验问题哪一种治疗方法最好？评价效果治疗有效么？为什么？评价效力目的提供最佳治疗解释治疗的科学机制医生技能要求常规治疗，允许以上适当调整治疗方案标准治疗，严格执行方案纳入/排除标准实际人群，范围宽，排除少理想人群，范围窄，限制多受试人群性质异质性同质性干预常规治疗，复杂干预标准治疗，简单干预随机化分组多为群组随机化个人随机化样本适量增大样本量以获得高把握度标准统计学估算，较小样本量盲法难以双盲，结局评估者盲法双盲对照不用安慰剂，与公认的阳性治疗比较安慰剂对照评价临床实际总效应比较理想条件特异性疗效结局指标多重指标，重点疗效指标，反映患者真正关心的结局中间指标或替代指标，生物医学指标分析意向性分析意向性分析、遵循研究方案分析、接受干预措施分析效度强调外部真实性，获取内部真实性与外部真实性最大平衡强调内部真实性，外部真实性较低对临床的影响高相关影响低相关影响目前应用情况较少使用较多使用潜在缺陷为了获得外部真实性，可能得出无效和不可靠的结论为了获得方法学的纯化，可能得出无临床意义的结果第20页,共65页，2024年2月25日，星期天小结纳入标准

宽松知情同意总体人群研究对象异质性群组随机化不设盲实验组复杂干预随访时间长对照组标准/常规处理随访时间长结局：真正关心的结局；依从性；经济学评价；资料分析

ITT第21页,共65页，2024年2月25日，星期天五.案例DolorRJ,MagidDJ,HellkampAS,etal.Comparisonofcefuroximewithorwithoutintranasalfluticasoneforthetreatmentofrhinosinusitis.TheCAFFSTrail:arandonmizedcontrolledtrail.JAMA,2001,286:3097-3105.GlasgowRE,WhitlockRP,EakinEG,etal.Abriefsmokingcessationinterventionforwomeninlow-incomeplannedparenthoodclinics.AMJPublicHealth,2000,90:786-789.SimonGE,VonkorffM,HeiligensteinJH,etal.Initialantidepressantchoiceinprimarycare.Effectivenessandcostoffluoxetinevstricyclicantidepressants.JAMA,1996,275:1897-1902.第22页,共65页，2024年2月25日，星期天第二节.Zelen设计(RandomizedConsentDesign/PrerandomizationDesign)第23页,共65页，2024年2月25日，星期天一.传统RCT中知情同意带来的问题影响医生和潜在研究对象的参与积极性；影响征募受试者的行为；影响受试者的特征、心理、行为：霍桑效应、失望偏倚。第24页,共65页，2024年2月25日，星期天二.Zelen设计原理为解决临床试验中由知情同意和随机化带来的问题。

单组同意设计Zelen设计完全双组同意设计

双组同意设计

不完全双组同意设计第25页,共65页，2024年2月25日，星期天单组同意设计合格的受试者随机分组对照组实验组征求知情同意不同意同意实验性处理标准/常规处理标准/常规处理分析比较不知情伦理问题第26页,共65页，2024年2月25日，星期天完全双组同意设计对照组实验组分析比较征求知情同意不同意同意实验性处理标准/常规处理随机分组合格的受试者征求知情同意（两方案）不同意同意实验性处理标准/常规处理第27页,共65页，2024年2月25日，星期天不完全双组同意设计对照组实验组分析比较征求知情同意不同意同意实验性处理标准/常规处理随机分组合格的受试者征求知情同意（一方案）不同意同意实验性处理标准/常规处理第28页,共65页，2024年2月25日，星期天三.Zelen设计的应用评价人群干预措施的实际效果——以癌症筛查项目为例

受试者对某一组的处理措施有明显的偏好；受试者的病情危重，且尚无成熟的疗法；避免霍桑效应。传统RCT，干预组依从性好，93.6%进行了筛检；zelen设计，干预组仅63.7%进行了筛检。第29页,共65页，2024年2月25日，星期天四.优势与局限性优势所有合格的受试者都能被纳入研究，且纳入过程不会受到医生的倾向、受试者特征等因素的影响，样本更具代表性；由于随机分组在知情同意之前，医生无需再解释随机化的机制，且更接近常态；有利于实验组的受试者权衡利弊，做出自己的选择；对于对照组受试者，也不失公平。第30页,共65页，2024年2月25日，星期天局限性换组率与稀释效应稀释效应样本增量因子=稀释效应及样本增量因子的大小与两组拒绝率（换组率）之和成正比。拒绝率之和越大，稀释效应越严重，样本增量因子越大。组别措施措施实际有效率实际差值换组率措施有效率分析（ITT分析）所得差值稀释效应对照组A50%20%20%（1-20%）×50%+20%×70%=54%12%（20%-12%）/20%=40%实验组B70%20%（1-20%）×70%+20%×50%=66%Zelen设计所需样本量传统RCT设计所需样本量第31页,共65页，2024年2月25日，星期天换组率与稀释效应换组率为2%-40%时为了达到与传统设计相同的功效Zelen设计所需的样本量及相应的样本增量因子、稀释效应

换组的人占总样本量的百分比2%5%10%15%20%25%30%40%传统设计所需的样本量2502713093915106941000156362505005436177811020138920003215125001000108512351563204127784000625025000样本增量因子1.091.231.562.042.754.006.2525稀释效应4%10%20%30%40%50%60%80%第32页,共65页，2024年2月25日，星期天局限性伦理学争议单组同意设计双组同意设计面临的伦理压力相对较小。不赞同：对照组甚至不知道自己已经成为研究对象，这与知情同意原则相违背。赞同：1、实验组事先知道自己在处理组，可以更好的权衡；2、对照组不会因为纳入研究而受到任何不良影响，反而随访观察等医疗服务更好；3.即使不开展临床试验，很多监测数据也被应用于研究。第33页,共65页，2024年2月25日，星期天五.小结Zelen设计是为解决临床试验中由知情同意和随机化带来的问题而提出的，先随机化后知情同意。Zelen设计分为单组同意设计和双组同意设计（完全双组同意设计和不完全双组同意设计）。在人群筛检项目、受试者对处理措施有明显偏好等情况下，Zelen设计应用优势明显。Zelen设计局限性表现为稀释效应、样本增量因子和伦理学争议。第34页,共65页，2024年2月25日，星期天六.案例KoningHJDE，AuvinenA,SanchezAB,etal.Large-scalerandomizedprostratecancerscreeningtrials:programperformancesintheEuropeanrandomizedscreeningforprostatecancertrialandtheprostate,lung,colorectalandovarycancertrail.IntJCancer,2002,97:237-244.SchellingsR,KesselsAGH,RietGT,etal.TheZelendesignmaybethebestchoiceforaHeroin-provisionexperiment.JClinEpidemiol,1999,52:503-507;UKcollaborativeECMOTrialGroup.UKcollaborativerandomizedtrialofneonatalextracorporealmembraneoxygenation.Lancet,1996,348:75-82.TorgersonDJ,ThomasRF,CampbellMK,etal.Randomizedtrailofosteoporosisscreening:HRTuptakeandqualityofliferesults.ArchInternMed,1997,157:2121-2125.

第35页,共65页，2024年2月25日，星期天第三节.阶梯设计(Stepped-wedgeDesign)第36页,共65页，2024年2月25日，星期天一.思考当所要研究的干预措施属于一般为认为是利大于弊的措施时，只在部分研究对象中实施干预（平行设计），或是从正在接受干预的研究对象中撤出干预（交叉设计），容易引发伦理学问题，这时应怎么办？当需要接受干预的研究对象较多而人力、物力或财力等资源有限时，可能无法在这么多研究对象中同时给予干预措施，这时应怎么办？第37页,共65页，2024年2月25日，星期天二.实施原因想在一定人群中全面实施“利大于弊”的干预；想通过RCT评价其效果；因为资源限制，无法同时给予干预。阶梯设计：多用于整群随机试验，评价“利大于弊”的干预措施，如免疫接种、筛检、健康教育、医护人员培训等。第38页,共65页，2024年2月25日，星期天三.原理以一个分为5次进行干预的阶梯设计为例研究对象分组12345时间段一二三四五查阅随机排列表或抽签等方式，获得数字1-5的一个随机排列顺序（干预顺序），如5-4-3-2-1。随访结局资料分析第39页,共65页，2024年2月25日，星期天原理RCT对照？两种对照第40页,共65页，2024年2月25日，星期天原理动态队列时间趋势人员进出第41页,共65页，2024年2月25日，星期天四.特点通常不设专门的对照组，随着试验的进行，各个组（每组可有一个或多个群）都将接受干预，最终达到全面覆盖。各个组干预不在同一时间，而是按照随机的顺序相继接受干预。第42页,共65页，2024年2月25日，星期天五.优点与局限性优点没有设立专门的对照组；允许分多步干预；保持传统RCT“随机（同期）对照”的优势；适合资源有限时使用；发现及控制时间趋势对效果评价的影响。第43页,共65页，2024年2月25日，星期天局限性统计学问题阶梯设计效应：样本大小相同时，阶梯设计的统计学效能只能达到传统设计的70%左右。如要使两者接近，阶梯设计需纳入更多的样本。干预的步数：在群组一定情况下，干预的步数越少，即每步同时干预的群数越多，统计效能越低。其主要由测量次数变少所致，而不是随机化的步数。第44页,共65页，2024年2月25日，星期天局限性治疗效应延迟某一时间段实施的干预，其效果要在一个或多个时间段以后才能完全显现出来；治疗效应延迟的越多，统计效能的损失越大；在干预阶段结束后延长随访时间可以恢复部分效能，但不能完全恢复。第45页,共65页，2024年2月25日，星期天局限性组织实施方面试验周期：比平行设计的RCT长得多；关于盲法：从“无干预”到“干预”是个很明显的过程，所以几乎不可能对研究对象和干预实施者设盲，应对评估者设盲。关于沾染：应注意防止“等待干预”的组与正在接受干预的组之间发生沾染。第46页,共65页，2024年2月25日，星期天六.小结阶梯设计多为整群随机试验，评价“利大于弊”的干预措施；在想全面实施“有益”措施，资源的限制，且想通过RCT评价等情况下可考虑使用。阶梯设计特点在于不设置专门的对照组，及干预不在同一时间。阶梯设计能控制时间趋势对效果评价的影响。阶梯设计的局限性表现为统计学问题（如阶梯设计效应、干预步数的多少、治疗效应延迟等）和组织实施问题（如试验周期、盲法使用等）。第47页,共65页，2024年2月25日，星期天七.案例GambiaHepatitisStudyGroup.TheGambiaHepatitisInterventionStudy.CancerResearch,1987,47;5782-5787.GrantAD,CharalambousS,FieldingKL,etal.EffectofroutineIsoniazidpreventiativetherapyonTubervulosisincidenceamongHIV-infectedmeninSouthAfrica.JAMA,2005,22;2719-2725;第48页,共65页，2024年2月25日，星期天第四节.适应性设计(AdaptiveDesign)第49页,共65页，2024年2月25日，星期天一.定义适应性设计：指在临床试验开始后，根据试验内部和（或）外部积累的信息，动态地修改试验设计的某些方面，而不破外试验的有效性、科学性和完整性的一种设计。目的：尽可能将受试者分配到疗效较好组；尽早停止试验，减少受试者总数。第50页,共65页，2024年2月25日，星期天二.原则随机化原则：使新加入的病例更多的随机分配到疗效较好的剂量组。提前中止原则：试验过程中，当能够明确判断被试药物有效或无效时便停止试验。舍弃失败组原则：通过在试验进程中舍弃低效剂量组的方法来提高试验设计的效率。调整样本量原则：根据中期分析的结果来确定下一阶段各剂量组的样本量。第51页,共65页，2024年2月25日，星期天三.基本过程按试验方案进行试验收集数据将所得所有数据与已设定好的数学模型拟合结果符合终止原则结果不符合终止原则终止实验第52页,共65页，2024年2月25日，星期天四.分类

适应性剂量探索研究无缝Ⅱ/Ⅲ期设计样本量的重新估计适应性随机化其他方面第53页,共65页，2024年2月25日，星期天适应性剂量探索研究Ⅰ期临床实验主要研究新药的临床药理、代谢和毒性，最重要的是找到最大耐受剂量（MTD）。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象，一般受试例数为20-30例。第54页,共65页，2024年2月25日，星期天适应性剂量探索研究传统的标准3+3设计…………假定随着剂量的增高毒性发生率递增剂量1剂量2剂量3剂量k3例病人接受该剂量治疗0个出现毒性反应，剂量增至剂量42个出现毒性反应，剂量减至剂量21个出现毒性反应，继续追加3个病人6例中有1个出现毒性反应，剂量增至剂量46例中有2个或更多出现毒性反应，剂量减至剂量2重复试验重复试验适应性设计（贝叶斯适应模型）第55页,共65页，2024年2月25日，星期天无缝Ⅱ/Ⅲ期设计临床试验Ⅱ期：探索性阶段，探索合适的剂量。临床试验Ⅲ期：确证性阶段，确证该剂量的效果。提前期：大约半年~一年，数据分析及统计/临床报告，并提交下一期方案。阶段一临床试验Ⅱ期：探索性阶段，探索合适的剂量。临床试验Ⅲ期：确证性阶段，确证该剂量的效果。阶段二传统设计无缝Ⅱ/Ⅲ期设计样本量较小；两阶段数据可合并分析；但第二阶段最好独立检验。第56页,共65页，2024年2月25日，星期天无缝Ⅱ/Ⅲ期设计7.5mg组15mg组安慰剂组纳入合格病人随机分组18周后，共纳入210人（每组70人）选择最优剂量如7.5mg期中分析继续募集病人随机分组7.5mg组安慰剂组随访评价存活率阶段一（临床试验Ⅱ期）阶段二（临床试验Ⅲ期）第57页,共65页，2024年2月25日，星期天样本量的重新估计影响样本量的因素:有临床意义的最小差别（minimalclinicallyrelevantdifference，MCRD）；显著性水平（α）；统计学功效（1-β）；其他干扰参数（如筛检的灵敏度、特异度等）。第58页,共65页，2024年2月25日，星期天样本量的重新估计根据修正的处理效应（MCRD）对样本量进行重新估计；内部预实验估计（获取干扰参数信息）；其他方法（两阶段试验）。例：若某试验MCRD为2-4：适应性设计：先取MCRD=4计算样本量，若期中发现MCRD<4时，再增加样本量。成组序贯设计：先取MCRD=2计算样本量，若期中发现MCRD>2时