重症肌无力的诊疗实践恢复

关于重症肌无力的诊疗实践恢复诊断理论第2页,共61页，2024年2月25日，星期天•美洲土著红蕃酋长，死于1664年•可能是文献中第一个MG病例，但由非医学人员记录

易疲劳

肌肉无力

眼睑下垂“Myasthenia”来源于希腊文，意为“肌肉无力”“Gravis”来源于拉丁文，意为“严重的”第3页,共61页，2024年2月25日，星期天

定义•三个层面

–病变部位

骨骼肌神经肌肉接头

–发病机制

自身免疫

–临床表现

波动性全身肌肉无力，疲劳后加 重，休息后改善随波逐流第4页,共61页，2024年2月25日，星期天临床表现•全身骨骼肌均可受累，眼外肌受累最为多见•症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重•可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其它肌群•四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为主•严重病者可因呼吸肌受累而呼吸困难•晚期病人可出现肌萎缩第5页,共61页，2024年2月25日，星期天有诊断意义的临床现象•••••••••交替性眼睑下垂

新斯的明试验

疲劳试验

冰冷试验

晨轻暮重

中枢补偿现象

Cogan’s征

下睑抽动征

眼睑下垂伴“分离性”眼外肌麻痹

第6页,共61页，2024年2月25日，星期天钟面法记录上睑位置第7页,共61页，2024年2月25日，星期天实验室检查•70%-80%的全身型MG病人血清抗体阳性，我国儿童型MG病人大多阴性•部分抗体阴性成年病人中可测到MuSK抗体•伴胸腺瘤病者可测到Titin、Raynodin抗体•合并甲状腺机能亢进者可有T3，T4增高，TSH降低•胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15%)肌电图3HZ低频重复刺激后，电位衰减10%以上，单纤维肌电图表现为Jitter增宽和阻滞第8页,共61页，2024年2月25日，星期天重复电刺激3Hz低频重复电刺激可见被检肌CMAP波幅衰减>10%

10Hz高频重复电刺激可见被检肌CMAP波幅衰减>30%，部分病人可出现CMAP波幅递增达40%第9页,共61页，2024年2月25日，星期天AChR抗体•结合抗体–放射免疫法测定，ELISA方法检测–特异性高99%，敏感性高90%•调节抗体–表达胚胎AChR的人体细胞进行测定–检测困难–特异性高99%，敏感性低50%•封闭抗体–放射免疫法测定–特异性高99%，敏感性低57%第10页,共61页，2024年2月25日，星期天检查眼肌型MG全身型MG敏感性特异性敏感性特异性AChR抗体

RNS29–61%15–44%

99%89–100%84%95%

99.8%78–100%单纤维肌电图93–100%89–100%87%96%几种检查的可信度第11页,共61页，2024年2月25日，星期天当病人AChR抗体阳性时，是否能诊断MG？放免法，可以考虑！ELISA法，bigNO！第12页,共61页，2024年2月25日，星期天

MG诊断步骤

病人初诊表现为波动性 肌无力，易疲劳疲劳试验（+）和或新斯的明试验阳性临床诊断重症肌无力低频、高频重复 电刺激是否第13页,共61页，2024年2月25日，星期天诊断中应注意的问题•国内AChR抗体的检测仅作为参考，确诊主要依据临床和电生理的科学整合分析•眼肌型MG的诊断主要依据临床、疲劳试验和新斯的明试验，电生理往往帮助不大•全身型MG的诊断主要依据临床、疲劳试验、新斯

的明试验，确诊需要电生理的支持•重复电刺激需要低频＋高频一起做•胸腺异常不能作为诊断MG的必要条件第14页,共61页，2024年2月25日，星期天鉴别诊断全身型MG1.其他神经肌肉接头疾病

-Lambert-Eaton综合征

-先天性肌无力综合征

-神经毒素中毒，如肉毒素 、蛇毒2.特发性炎性脱髓鞘性多发 性神经根神经炎

-格林-巴利综合征

-Miller-Fisher综合征

-CIDP3.其他肌病，如特发炎症性肌病、代谢性肌病和肌营养不良症4.神经症延髓肌型MG1.脑干卒中2.运动神经元病3.多颅神经病变眼肌型MG1.眼睑痉挛症2.动眼神经麻痹3.线粒体肌病，如

KSS4.眼咽型肌营养不良 症5.甲亢性眼病6.脑干病变7.其他原因的睑下垂第15页,共61页，2024年2月25日，星期天MG病人首诊需开具的检查•新斯的明试验•AChR抗体•甲状腺功能•重复电刺激（低频＋高频）•胸腺CT平扫第16页,共61页，2024年2月25日，星期天诊断实践第17页,共61页，2024年2月25日，星期天病例1•女性，23岁•以“右眼睑下垂伴视物成双3周”就诊，病程中似有“晨轻暮重”现象，院外新斯的明试验（）•PE：右眼睑下垂，右侧瞳孔5mm，对光反应消失，眼球活动录像。此病人需要考虑MG吗？MG不会影响瞳孔！第18页,共61页，2024年2月25日，星期天病例2•女性，8岁•以“右眼睑下垂伴视物成双2周”就诊，病情有波动，晨轻暮重•1年前有左眼睑不明原因下垂，未予特殊处理2周后自愈此病人诊断MG还需进一步检查吗？交替性睑下垂是MG最具特征的表现！第19页,共61页，2024年2月25日，星期天病例3••••女性，64岁以“右眼睑下垂3月”就诊，病情有波动，晨轻暮重PE:右眼睑下垂，疲劳试验录像血清AChR抗体(-)，低频重复电刺激（-）

是否能诊断MG？

疲劳试验是诊断MG重要临床依据！第20页,共61页，2024年2月25日，星期天病例4•男性，63岁•以“双眼皮沉重伴睁开困难3月余”就诊，似有晨轻暮重现象•PE:双眼睑略下垂，平视时录像是否能诊断MG？眼睑痉挛是最易与眼肌型MG混淆的疾病！第21页,共61页，2024年2月25日，星期天病例5•男性，35岁•以“双眼睑下垂伴视物成双1月余”就诊，症状有波动，晨轻暮重•PE:双侧眼睑下垂，右侧明显，冰冷试验录像是否能诊断MG？冰冷试验也是诊断MG重要临床依据！第22页,共61页，2024年2月25日，星期天病例6•男性，57岁•以“左眼睑下垂伴左眼球活动不灵活1周余”就诊，症状波动不明显•PE:左侧眼睑完全下垂，眼球活动录像眼肌麻痹符合单一神经支配时需考虑其他疾病可能！是否能诊断MG？第23页,共61页，2024年2月25日，星期天病例7•女性，41岁•以“双眼睑睁不开伴口下颌多动2月余”就诊，症状有波动，晨轻暮重•PE:双侧眼睑下垂，双眼各向活动好，口部有多动，平视时录像是否能诊断MG？有时，病人随访是硬道理！第24页,共61页，2024年2月25日，星期天病例8•女性，28岁•以“进行性双侧眼睑下垂伴眼球活动不灵活10余年”就诊，病情波动不明显•PE:双眼睑明显下垂，眼球固定，四肢近端肌

力4，疲劳试验(+)•新斯的明试验(－)•低频重复电刺激(-)病程长，病情无任何波动者要高度怀疑CPEO！第25页,共61页，2024年2月25日，星期天病例9•男性，35岁•以“波动性四肢近端无力1年”就诊，有晨轻暮重•PE:颅神经(-)，四肢近端肌力3，疲劳试验•新斯的明试验是否能诊断MG？显著的疲劳试验和新斯的明试验是临床诊断MG的重要依据！第26页,共61页，2024年2月25日，星期天病例10•女性，35岁•以“四肢乏力6月余”就诊，似有晨轻暮重现象，诉疲劳后有加重•PE:颅神经(-)，四肢近端肌力4+，疲劳试验(+)•新斯的明试验(+)，阿托品试验(+)•AChR抗体(+),低、高频重复电刺激(-)是否能诊断MG？重复电刺激是诊断全身型MG的必要依据！第27页,共61页，2024年2月25日，星期天病例11•女性，56岁•以“进行性四肢无力伴吞咽费力2年余”就诊，有晨轻暮重现象，疲劳后有加重•PE:双眼睑下垂，眼球活动好，构音不清，舌肌顶颊3，四肢近端肌力4，疲劳试验(+)•新斯的明试验(+)•低频重复电刺激(＋)，高频重复电刺激（＋）是否能诊断MG？重复电刺激需要低频＋高频！第28页,共61页，2024年2月25日，星期天治疗理论第29页,共61页，2024年2月25日，星期天治疗•治疗方案部分为经验性，部分有循证医学证据•治疗目标必须个体化•成功的治疗需要严密的临床监测和长期随访第30页,共61页，2024年2月25日，星期天

重症肌无力的治疗•对症治疗：胆碱酯酶抑制剂•免疫抑制治疗––––––糖皮质激素硫唑嘌呤环磷酰胺环孢霉素他克莫司霉酚酸酯•免疫调节治疗

–丙种球蛋白

–血浆置换•胸腺切除术第31页,共61页，2024年2月25日，星期天各种治疗的起效时间

治疗方法吡啶斯的明血浆置换静脉丙球强的松硫唑嘌呤环孢霉素霉酚酸酯

起效时间30-45min1-14天1-4周2-8周3-18月2-6月2-6月第32页,共61页，2024年2月25日，星期天抗胆碱脂酶药物•属对症治疗，没有固定治疗剂量•不同肌群对其反应不一，疗效逐渐下降•用药采用“滴定法”，以在最小剂量水平获得最大疗效•常用药：1.新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改善肌

无力症状时，1mg+阿托品0.5mg肌注2.吡啶斯的明：60-120mg3-4次/日第33页,共61页，2024年2月25日，星期天免疫治疗前注意事项•早诊断、早治疗；足量、足疗程•定期评估，若治疗无效或出现不可耐受的副反应，尽快停用•病人对药物反应有个体差异，梯队治疗•免疫治疗的空间取决于病人的病情波动，波动越大，效果越明显•治疗决策需顾及医学、社会等多方面因素第34页,共61页，2024年2月25日，星期天免疫抑制剂证据级别推荐糖皮质激素II级一线治疗，但不宜长期应用硫唑嘌呤I级一线长期治疗环孢霉素I级三线治疗，对其他免疫抑制剂无效或不能耐受者环磷酰胺II级二线治疗，对其他免疫抑制剂无效或不能耐受者甲氨喋呤无二线长期治疗，用于对硫唑嘌呤无效者霉酚酸酯无三线长期治疗，对其他免疫抑制剂无效或不能耐受者他克莫司I级三线长期治疗，对其他免疫抑制剂无效或不能耐受者常用免疫抑制剂的循证医学证据第35页,共61页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素•原理：多重途径抑制免疫系统•优点：–大多数病人可迅速改善症状（>75%）–减少以后胸腺摘除的死亡率和复发率–用药方案相对单一•缺点：–激素副反应：高血糖、高血脂、骨质疏松，继发感染–初次使用后病情加重，需告知病人及家属–需缓慢调整剂量第36页,共61页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素•递增法10-20mgQd

每1-2周增加10mg

继续增加到病情改善或1-1.5mg/kg适应症：适合门诊病人•递减法甲强龙500mgQdx5

240mgQdx5

改用强的松1-1.5mg/kg口服适应症：全身型住院病人；危象，已做气管切开；有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征;难治性眼肌型病人第37页,共61页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素•减量步骤–有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后持续8-12周后逐步减量–减量后的症状反复需1-2周才能有所反映，因而 主张每2周减5mg，当减至20mg/天后改为每3月 减5mg，至10mg/天后维持应用第38页,共61页，2024年2月25日，星期天硫唑嘌呤•治疗原理–烷基化衍生物，阻断核酸合成–干扰T、B细胞增殖•副作用–白细胞减少、血小板减少–胃肠道不适–肝功能损害•治疗剂量–2-3mg/kg，一般予50mgbid口服–需要监测血常规、肝肾功能•注意事项–最初4周内需每周查血常规，以后每月查1次，1年后每3月查1次–若WBC<4000，需要减量；若WBC<3000，需要立即停药第39页,共61页，2024年2月25日，星期天环磷酰胺•治疗原理–迅速杀死淋巴细胞和定型的造血祖细胞–促进干细胞增殖，重启免疫系统–诱导对致病抗原的耐受•副作用–粒细胞减少、胃肠道不适、出血性膀胱炎、机会性感染、脱发、肝肾功能损害–粒细胞减少多于启用CTX5-9天后出现，13-18天后恢复正常•治疗剂量–免疫系统“重启”法：50mg/kgX4天（非常危险的治疗方法）*–静脉团注法：0.5-2g/m2**，每月1次，总量6-8g–主要监测血、尿常规和肝肾功能*DrachmanDB,etal.AnnNeurol.2003**DeFeoLC,etal.MuscNerve.2002第40页,共61页，2024年2月25日，星期天•治疗原理–抑制神经钙调蛋白–减少T细胞IL-2的表达水平–抑制Th细胞•副作用–肝肾功能损害、高血压、胃肠道不适、肌痛–多毛、牙龈增生–恶性肿瘤•治疗剂量–5mg/kg，分2-3次/天–维持血药浓度至75-150ng/mL–用药期间主要监测肾功能和血压环孢霉素第41页,共61页，2024年2月25日，星期天

他克莫司•治疗原理––––抑制神经钙调蛋白减少T细胞IL-2的表达水平抑制Th细胞免疫抑制作用是环孢霉素的10-100倍•副作用

–高血糖、高血压、高血钾、淋巴细胞减少

–肝肾功能损害、胃肠道不适

–有报道治疗4-6月后恶性肿瘤的发生率为4%•治疗剂量

–3mg/d，分2次服用

–浓度维持在5-10ng/ml

–主要监测血糖、肾功能、电解质和血常规第42页,共61页，2024年2月25日，星期天

丙种球蛋白•治疗原理––––抑制细胞因子和补体中和自身抗体阻断致敏T细胞对自身抗原的识别通过封闭Fc受体和Ig受体阻断巨噬细胞和B细胞的活化•副作用

–发热、皮肤网状青斑等输液反应•治疗剂量

–400mg/kg,iv每日一次，5次为一疗程，一个月后可半量重复一次第43页,共61页，2024年2月25日，星期天

丙种球蛋白•注意事项––––注射丙球72小时后IgG浓度降低50%治疗21-28天后IgG水平恢复治疗前水平有研究表明1g/kg和2g/kg的疗效无区别*对OMG疗效欠佳•具体使用方法

–静滴滴前予地塞米松5mg静推

–头30分钟内滴速控制为0.01-0.02ml/kg/分钟（按60kg算，约为10

－20滴/分钟）

–若病人无不适，速度可增大到0.04ml/kg/分钟（按60kg算，约为

40滴/分钟）

–若出现副作用，应降低输注速度或停止输注直到症状消失，随后 重新给予未用剂量。

*GajdosP,AnnNeurol.2005,62:1689-1693第44页,共61页，2024年2月25日，星期天血浆交换•指征：–肌无力急性加重者–胸腺切除术前准备或拟大剂量激素冲击者–激素疗效不满意慢性病者•置换量：–推荐置换量为2-3L/次，每周3次，通常置换2-3次后症状明显改善，5-6次可达平台期第45页,共61页，2024年2月25日，星期天胸腺切除•指征：18岁以上胸腺增生全身型治疗效果不佳者及胸腺瘤者•胸腺切除的近期疗效可能并不明显，最大疗效可能在2-5年后•部分年轻患者在发病早期行手术可获最佳疗效•60岁以上患者不建议手术，除非是恶性胸腺瘤•胸腺增生患者疗效较胸腺瘤和胸腺萎缩者佳•术后症状不改善者仍应用激素及其他免疫抑制剂继续治疗第46页,共61页，2024年2月25日，星期天PE或IVIG成人型MG治疗策略是是否是是否胸腺瘤是否有胸腺摘除指征是否为全身型年龄是否<45抗体是否阳性是否缓解 是强的松/AD+硫唑嘌呤PE或IVIG单纯眼肌型AD/强的松缓慢调整至最小有效剂量否否是 胸腺摘除缓慢调整至最是小有效剂量是否缓解？是否耐受药物？ 否考虑加用环孢霉素、霉酚酸酯、环磷酰胺是否缓解 是

否肌无力是否严 重 否否第47页,共61页，2024年2月25日，星期天儿童型MG治疗策略•我国儿童型MG大多表现为眼肌型，由于部分患 儿可自发缓解以及激素可引起发育迟缓等不良 反应，使用激素一般较为慎重。主张首先用吡 啶斯的明治疗，若1月后症状无改善或初诊就 出现眼球活动障碍时建议激素治疗，方案基本 同成人眼肌型MG第48页,共61页，2024年2月25日，星期天MG的特殊情况•肌无力危象–不用区分类型，改善通气是关键–不用心存侥幸在短期内拔出口插管，及早气切–气切呼吸机辅助后可停用吡啶斯的明，酌情停用丙球•MG合并妊娠–目前无证据表明激素和吡啶斯的明对胎儿有直接影响–育龄期避免应用免疫抑制剂–妊娠对MG的转归个体差异较大•MG与麻醉–局麻>硬膜外麻醉>全麻–慎用非去极化肌松剂，如万可松•MG合并甲状腺功能亢进–MG的治疗与甲亢的治疗不冲突第49页,共61页，2024年2月25日，星期天治疗实践篇以下病例治疗建议代表个人观点！第50页,共61页，2024年2月25日，星期天病例1••••女性患儿，3岁以“右眼睑下垂1周”就诊，晨轻暮重PE:右眼睑下垂，疲劳（＋），眼球活动好治疗选择：–––––A.溴吡斯的明B.强的松C.A+BD.先溴吡斯的明治疗1月，若无效加用强的松E.切除胸腺第51页,共61页，2024年2月25日，星期天

病例2•男患儿，4岁•以“左眼睑下垂2月”就诊，晨轻暮重•PE:左眼睑下垂，疲劳（＋），双侧眼球内收和外 展均明显受限•治疗选择：–––––A.溴吡斯的明B.强的松C.A+BD.先溴吡斯的明治疗1月，若无效加用强的松E.切除胸腺第52页,共61页，2024年2月25日，星期天

病例3•男性，11岁•以“双眼睑下垂伴眼球固定6年”就诊，病情仍有波 动，服用吡啶斯的明无效•PE：双眼睑明显下垂，眼球固定，四肢肌力5•治疗选择：–––––A.口服强的松，递增法B.硫唑嘌呤C.静脉大剂量甲强龙冲击，递减法D.静脉丙种球蛋白E.切除胸腺第53页,共61页，2024年2月25日，星期天

病例4•女性，86岁•以“左眼睑下垂伴视物成双2周”就诊•PE:左眼睑下垂，疲劳（＋），左眼外展受 限，四肢肌力5–––––A.溴吡斯的明B.强的松C.A+BD.先溴吡斯的明治疗1月，若无效加用强的松E.切除胸腺第54页,共61页，2024年2月25日，星期天

病例5•女性，27岁•以“双眼睑下垂伴眼球固定17年”就诊，近6年病情 无波动，服用吡啶斯的明无效•PE：双眼睑明显下垂，眼球固定，四肢肌力5•治疗选择：––––––A.口服强的松，递增法B.硫唑嘌呤C.静脉大剂量甲强龙冲击，递减法D.静脉丙种球蛋白E.切除胸腺F.先C，若无效建议眼科手术治疗第55页,共61页，2024年2月25日，星期天

病例6•女性，26岁•以“波动性左眼睑下垂伴四肢无力2月”入院，CT发 现有胸腺增生•PE:左眼睑下垂，四肢近端肌力4，疲劳（＋）•治疗选择：––––––A.溴吡斯的明B.A+口服强的松，递增法C.硫唑嘌