重症肌无力的规范治疗

关于重症肌无力的规范治疗重症肌无力的定义由T细胞介导，通过B细胞分泌乙酰胆碱受体（AchR）抗体和肌肉特异性激酶（MuSK）抗体，并在补体的参与下，作用于NMJ处的AchR或MuSK，使后二者的结构和功能受损，引起传导功能的安全阀下降，造成受累骨骼肌的易于疲劳。第2页,共44页，2024年2月25日，星期天极少部分MG可自发缓解，但>95％的MG患者必需免疫治疗才能使症状近期缓解第3页,共44页，2024年2月25日，星期天重症肌无力的治疗目标

MG患者的发病年龄大多在社会活动性高峰年代，因此，治疗目标应该是：使眼症状、四肢肌无力、吞咽困难及呼吸困难的诱导缓解预防上述症状的复发回归正常的社会生活第4页,共44页，2024年2月25日，星期天MG治疗的基本指南治疗的主要靶器官是胸腺针对烟碱性乙酰胆碱受体自身抗体的产生以根治性免疫疗法为中心，长期抑制抗乙酰胆碱受体抗体的产生为目标（免疫抑制治疗）将抗乙酰胆碱受体抗体短期清除（血浆交换疗法）恢复突触传递功能辅助药应用（抗乙酰胆碱酯酶药）对胸腺异常者行胸腺切除术第5页,共44页，2024年2月25日，星期天胸腺切除术第6页,共44页，2024年2月25日，星期天胸腺切除术的适应证胸腺瘤是绝对适应证第7页,共44页，2024年2月25日，星期天非胸腺瘤MG全身型MG，不论严重程度，病程长短及性别均可适应，但病程短则疗效较好眼肌型患者的AchR抗体测定高效价或/及向全身型过渡者10岁以下儿童，由于发病背景可能不同，通常不主张行胸腺切除术，应首选糖皮质激素疗法，只有在激素及胆碱酯酶抑制剂无效时才可能考虑手术治疗老年患者，手术对年龄并不制限，主要应根据全身状态作为主要参考条件第8页,共44页，2024年2月25日，星期天一组470例MG行胸腺切除术统计资料5％术后一个月内恶化术前有延髓麻痹组20％术后恶化，其中9％发生肌无力危象术后无延髓麻痹组10％术后恶化，其中肌无力危象仅2％第9页,共44页，2024年2月25日，星期天胸腺切除术的二种手术方式比较

经胸骨切开胸腺摘除内窥镜下胸腺摘除术优点

1、手术时间短1、出血量少

2、手术操作容易2、胸廓术后创伤小

3、术后疼痛少缺点

1、出血量多1、手术时间长

2、胸部创面大2、手术者操作必须熟练

3、术后高度疼痛3、胸腺瘤有浸润时，肿瘤不易完整切除第10页,共44页，2024年2月25日，星期天胸腺切除术的疗效

日本厚生劳动省免疫性神经疾患调查研究班全国调查术后达到MGFA临床分级0－Ⅱ度（完全缓解－轻度全身型）者68.2％术后1年随访达94.0％术后两年随访达96.3％第11页,共44页，2024年2月25日，星期天MG的皮质类固醇疗法第12页,共44页，2024年2月25日，星期天历史Simon(1935)首先指出ACTH治疗MG有效1950～1970多数报导ACTH与皮质类固醇（CS）治疗MG的报导，结论是既有效、又可出现症状恶化和诸多副反应Kjaer(1971)首创口服强的松龙（PSL）治疗有效Warmolto等（1972）提出PSL100mg隔日大剂量疗法有效；并将人工呼吸机应用于在治疗过程所产生的一过性加重（危象）患者，使病死率大幅度下降，近期改善率达70～90％第13页,共44页，2024年2月25日，星期天River(2000)指出CS疗法存在以下问题长期服药者副反应频度高停药后易引起复发提出如何适当选择CS的用法，防止滥用是当前重要的课题第14页,共44页，2024年2月25日，星期天MG的CS口服治疗第15页,共44页，2024年2月25日，星期天常用CS口服药是PSL服药方法：每日大剂量疗法隔日大剂量疗法每日渐增疗法隔日渐增疗法根据MG的病型对以上各种疗法予以选择第16页,共44页，2024年2月25日，星期天MG的各种PSL口服疗法第17页,共44页，2024年2月25日，星期天PSL每日疗法每日大剂量疗法：开始便60～80mg/d，每日一次顿服每日渐增量疗法：从15～20mg/d开始，每隔2～3日增加5mg，达50～60mg/d为止。这二种PSL每日疗法，一般待症状改善后稳定1－3个月；或已达最大效果状态数周至数月后，可开始渐渐过渡到隔日服药；然后，再与隔日疗法一样再渐减量第18页,共44页，2024年2月25日，星期天PSL隔日疗法PSL隔日渐增疗法：从25mg/Qod口服开始，隔日增加12.5mg，直至100mg/Qod。PSL隔日大剂量疗法：100mg/Qod，待症状明显改善后2～8个月后，开始渐减量PSL隔日渐增疗法在获得最大疗效后1～3个月可渐减至维持量倘若出现非用药日发生症状恶化的现象时，则可在非用药日给予5－10mg/d，并同时在服药日减去5－10mg/d第19页,共44页，2024年2月25日，星期天以上四种PSL疗法的减量均不得>5mg/月，否则易发生MG症状恶化并用其他免疫抑制剂者，PSL减量速度可稍快第20页,共44页，2024年2月25日，星期天PSL口服疗法对全身型MG的疗效第21页,共44页，2024年2月25日，星期天每日或隔日大剂量PSL口服疗法的疗效出现时间：一般为0.5～75天，平均约2周最大疗效出现时间：3天～6年，平均1～9个月中等度改善～完全缓解率：欧美文献63％～95％；日本文献81％～100％第22页,共44页，2024年2月25日，星期天CS停药后的完全缓解率欧美文献5％～17％；日本文献22％～39％第23页,共44页，2024年2月25日，星期天各种不同口服PLS疗法的优缺点隔日疗法，往往可能在非服药日出现症状加重隔日或每日渐增法的优点是很少出现症状加重现象，但缺点是疗效出现较慢（平均需3个月）第24页,共44页，2024年2月25日，星期天不同条件的MG患者对口服PLS疗法的影响的不同轻症病例一般对CS反应性较好老年MG患者的有效率较高尽管多数报道病程长短对有效率影响不大，但发病<2年开始系统治疗者较>2年开始治疗者的完全缓解率较高第25页,共44页，2024年2月25日，星期天PSL对MG治疗产生的初期症状恶化第26页,共44页，2024年2月25日，星期天初期症状恶化一般发生于每日与隔日大剂量疗法症状恶化的主要表现为全身肌力减低，少数甚至可出现肌无力危象初期恶化的发生率每日大剂量疗法：21％～48％隔日大剂量疗法：38％～78％隔日递增疗法：0～32％第27页,共44页，2024年2月25日，星期天

MG长期口服CS引起的各种主要副反应发生率第28页,共44页，2024年2月25日，星期天作者Branner等Mann等JohnsPasocuzzi等Sghirlanzon等Donaldon等Cosi等Evoil等发表年份（1976）（1976）（1977）（1984）（1984）（1990）（1991）（1995）病例数62302212960138142104Cushing征100％56.7－32.620.039.914.822.1糖尿病4.8－－12.46.62.24.93.8高血压－10.0－12.45.02.11.9白内障3.210.013.626.48.318.83.510.6青光眼－－－0.8－－－8.7骨质疏松骨折3.23.3－8.56.66.53.5－股骨头坏死3.23.3－3.91.0消化道症状3.2－－1.63.35.14.91.0感染－6.722.74.63.318.1－－

注－：未记载第29页,共44页，2024年2月25日，星期天MG的MPPT疗法第30页,共44页，2024年2月25日，星期天

历史1982年Matell等在第五届国际神经疾病会议上首先发表MPPT治疗MG的摘要，但具体情况不详1972年Bruuner等报道MP60mg/d肌肉注射×10天治疗MG，获得良好结果Arsus采用MP2g/d，每隔5天注射一次，共3次治疗15例MG，10例改善，3例无效改行血浆置换疗法，2例延髓麻痹症状加重。Lindberg等（1998）MPPT2g/日×2天行小规模随机双盲试验，二周后取得短期疗效第31页,共44页，2024年2月25日，星期天

目前常用的MPPT方法MP0.5～2g（平均1g）IVgtt（缓慢）×3天一般可隔2周后重复一次MPPT后口服PSL20～30mg/d维持第32页,共44页，2024年2月25日，星期天MPPT严重副反应心律失常引起猝死凝血机制亢进并发脑血栓一般副反应一过性急性关节炎钠水潴留第33页,共44页，2024年2月25日，星期天大剂量免疫球蛋白静脉注射疗法（IVIG)第34页,共44页，2024年2月25日，星期天适应证重症肌无力危象合并低血压，不能行血浆交换疗法者MG慢性经过中，维持肌力（缓解肌无力进展）第35页,共44页，2024年2月25日，星期天

IVIG的作用机制抑制抗AchR抗体的产生IG与抗AchR抗体结合，使后者减少增加NK细胞，刺激T抑制细胞以减少自身抗体IG使补体活化，在MNJ部位抑制抗原抗体反应第36页,共44页，2024年2月25日，星期天IVIG的实际方法0.4g/kg-1×5天MG病程中产生症状加重时，可重复0.4g/kg-1×1次作为维持疗法：每6周重复一次反复应用第37页,共44页，2024年2月25日，星期天IVIG的副反应：发生频度1％～15%,平均<5％第38页,共44页，2024年2月25日，星期天IVIG治疗MG的RCT结果

Wolfe等采用随机双盲试验对88例MG行IVIG治疗（对照