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文档简介

关于遗传性痉挛性截瘫概念遗传性痉挛性截瘫(hereditaryspasticparaplegia,HSP),又称家族性痉挛性截瘫(familialspasticparaplegia,FSP),是一组以进展性双下肢肌张力增高和无力为特征的遗传性综合征。按症状的复杂程度大致分为单纯型和复杂型两种。由于各种HSP的基因变异位点和遗传方式不同,临床表现多样。所以HSP具有很大的异质性。第2页,共27页,2024年2月25日,星期天历史该综合征最早由Seeligmuller在1874年报道,后来由德国的Strumpell和法国的Lorrain进一步阐述。因此又称Strumpell-Lorrain综合征。最近几十年由于越来越多的家系被发现和报道,以及基因克隆手段的飞速进步,HSP的病因学研究取得了重大进展,治疗手段有望取得突破。第3页,共27页,2024年2月25日,星期天流行病学

HSP少见而且容易误诊,因此具体发病率难以估计。有人认为,如按照严格的临床标准诊断,欧洲人的患病率应当在1.5-2.7/105左右。在欧洲北部,单纯型常染色体显性HSP最常见;而在欧洲南部,复杂型常染色体隐性HSP最常见。有人估计HSP患者中复杂型HSP占10%左右。第4页,共27页,2024年2月25日,星期天病因

HSP的主要病因是基因突变。遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X染色体遗传等。在常染色体显性的单纯型HSP中,SPG4,SPG3A,andSPG6占所有家系的50-60%。第5页,共27页,2024年2月25日,星期天遗传性痉挛性截瘫的基因类型第6页,共27页,2024年2月25日,星期天神经病理

单纯型HSP中,脊髓的运动神经(皮质脊髓束)和感觉神经(背柱)的大和中等大小的有髓鞘神经纤维的轴索发生退变,远端受损程度远远超过近端;而前角细胞保留。HSP的主要病理改变是长度依赖的轴索退变。因此,患者主要表现为下肢症状,而上肢一般无症状。第7页,共27页,2024年2月25日,星期天分子病理学

已知的HSP突变基因主要编码细胞识别、髓鞘形成、线粒体氧化磷酸化和细胞内转运过程中的蛋白。这些蛋白通过复杂的细胞信号通路导致HSP表型。第8页,共27页,2024年2月25日,星期天

遗传性痉挛性截瘫的分子机制第9页,共27页,2024年2月25日,星期天临床表现

HSP临床表现多样。除双下肢痉挛性无力外,还可以合并有其它各种表现。按症状的复杂程度分为单纯型(Pureform或Uncomplicatedform)和复杂型(Complicatedform)两种。第10页,共27页,2024年2月25日,星期天HSP最初的症状是绊脚,因为下肢僵硬和无力。可以起病于从婴儿到老年的任何年龄。大多数患者在20-40岁之间起病。随症状的进展,下肢痉挛性无力会越来越重,严重者膝关节不能弯曲,抬腿困难,有的患者远端感觉减退。可以合并背痛、膝痛、足寒、腓肠肌和比目鱼肌萎缩、疲劳、抑郁。病程晚期需要拐杖、助行器或者轮椅。也有患者病情轻微,不需扶助。起病年龄、进展快慢、残障程度随突变基因类型不同而异。排尿障碍比较常见,表现为尿急或尿失禁,经常在起病后数年才出现,但偶尔也成为HSP的首发症状。不同家庭之间或同一家庭里的患者,预后和严重程度各不相同,但一般不影响寿命。第11页,共27页,2024年2月25日,星期天单纯型HSP的建议诊断标准第12页,共27页,2024年2月25日,星期天复杂型HSP的伴随症状和体征第13页,共27页,2024年2月25日,星期天过去认为,儿童早期出现症状的HSP一般没有显著的加重趋势;相反,青春期以后出现症状的HSP一般呈现隐袭性加重。单纯型HSP根据发病年龄又分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型在35前发病,进展慢,临床过程差异较大;Ⅱ型在35岁以后发病,进展快。随着更多病例的报道,人们发现按年龄分类过于简单,很多家系不符合上述规律,临床表现、基因型之间相互重叠,已经很少使用。第14页,共27页,2024年2月25日,星期天辅助检查

基因分析:根据已知的突变位点设计引物扩增特异序列,可以用于疾病的诊断。目前认为采用基因诊断对HSP分型更为准确和实用。MRI:常无特异发现。有的病例可见到脊髓萎缩或大脑皮质萎缩。电生理:肌电图显示神经传导速度正常,这一点有别于很多遗传性共济失调。下肢体感诱发电位显示背柱纤维传导延缓。皮质诱发电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降,诱发电位波幅显著降低。经常在脊髓腰段支配的肌肉上记录不到皮质诱发电位,但上肢的皮质诱发电位正常或传导速度略减低,这说明到达腰段脊髓的轴突显著减少,剩余的轴突传导速度下降。脑脊液:多数正常。少数患者可有蛋白增高。病理学:活检可以见到皮质脊髓束的轴索丢失,以长传导束的远端最明显。无脱髓鞘。神经元胞体正常。前角细胞一般不受累。背根神经节、后根和周围神经正常。第15页,共27页,2024年2月25日,星期天case女孩,16岁,复杂型HSP。痉挛步态,精神发育迟滞,锥体外系症状,容貌特殊。第16页,共27页,2024年2月25日,星期天case身材矮小(145cm),头发稀少。第17页,共27页,2024年2月25日,星期天case姐姐,17岁,复杂型HSP。查体:四肢腱反射亢进,病理性跖伸肌反射,关节位置觉和震动觉缺失。第18页,共27页,2024年2月25日,星期天caseswithspasticparaplegia第19页,共27页,2024年2月25日,星期天诊断

HSP是一组具有异质性的综合征,新的类型还在不断发现,因此很难确定一种固定的诊断标准。HSP的诊断主要依靠以下四个方面:(1)步态障碍的典型症状(儿童期发病,痉挛性双下肢瘫,非进展性;或儿童到成年期起病,下肢痉挛性无力,隐袭性进展),常伴尿急;(2)神经科查体见皮质脊髓束损害(痉挛、无力、反射亢进、跖伸肌反应),限于下肢;(3)类似疾病的家族史(常染色体显性、常染色体隐性、X连锁);(4)排除其他疾病,如:多发性硬化、脑白质营养不良、脑或脊髓的结构异常、多巴反应性肌张力障碍等。第20页,共27页,2024年2月25日,星期天鉴别诊断

很多其它遗传病也可以表现为双下肢痉挛性无力,如遗传性脑白质营养不良(inheritedleukodystrophies),弗里德利希共济失调(Friedreich’sataxia),马查多-约瑟夫病(Machado-Josephdisease),多发性硬化(multiplesclerosis)等。根据临床表现,并借助神经影像和生化检验以及其他辅助检查方法,可以有效地鉴别这些疾病。第21页,共27页,2024年2月25日,星期天HSP的鉴别诊断第22页,共27页,2024年2月25日,星期天治疗

HSP的治疗手段有限。目前主要是通过药物和锻炼降低肌张力、提高灵活性。第23页,共27页,2024年2月25日,星期天药物肌松剂巴氯芬效果明显,但用药剂量必须个体化。有的患者降低肌张力后引起肌力显著下降;有些患者肌张力过高而需要口服大量的巴氯芬,甚至需要鞘内泵入。替扎尼定、丹曲林、A型肉毒毒素制剂等也有助于缓解肌肉痉挛。解痉剂奥昔布宁能减轻尿急。地西泮能作用于中枢神经系统间接降低肌张力。第24页,共27页,2024年2月25日,星期天锻炼HSP患者每日进行物理治疗也可以收到一定的疗效。通过牵张训练维持肌肉的灵活性,增加关节活动度;通过抗阻训练提高肌力;通过在缓慢移动的踏车上或在游泳池中行走维持步行反射;有氧训练还可以提高心血管的适应能力。第25页,共27页,2024年2月25日,星期天治疗进展近期在果蝇模型上的研究发现,诺考达唑(nocoda

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