阿尔兹海默病

关于阿尔兹海默病01疾病概述世界上最遥远的距离，不是生与死的距离，而是彼此相持相依，却不再认识对方。第2页,共30页，2024年2月25日，星期天01有史以来1901年，德国，法兰克福一位名叫奥古斯特·登特（AugusteDeter）的女性，她无缘由地猜忌自己的丈夫，慢慢地开始出现记忆障碍，分不清方向，记不住回家的路，并胡言乱语起来，被送去了精神病院。在那里遇见了她的主治医生爱洛斯·阿尔兹海默（AloisAlzheimer）。阿尔兹海默详细地记录了对她的第一次问诊。第3页,共30页，2024年2月25日，星期天男主角女主角第4页,共30页，2024年2月25日，星期天02真人真事€$美国前总统里根，英国前首相撒切尔夫人，凭仗《百年孤独》1982年诺贝尔文学奖的作家加西亚·马尔克斯，2009年诺贝尔物理学奖“光纤之父”——华裔物理学家高锟。目前，全球阿尔兹海默病人数高达3500万人。尽管这一疾病的药物市场庞大，但是目前仍没有有效的药物予以应对。第5页,共30页，2024年2月25日，星期天第6页,共30页，2024年2月25日，星期天03目前看来我国流行病学方面最近一项国际共识研究提示，中国及西太区发展中国家60岁及以上人群中痴呆共识患病率为4.0%，并推测至2040年年发病率将为0.8%。£฿¢$€阿尔兹海默病多见于60岁以上的老人，但50岁之前也可能患病。

阿尔兹海默病有家族遗传倾向，直系亲属有阿尔兹海默的人患老年性痴呆症的几率要比无家族史者高出4倍。

低教育者。接受过正规教育的人其发病年龄比未受过教育者可推迟7-10年。

离群丧偶者。长期情绪抑郁、离群独居、丧偶且不再婚、不参加社交活动、缺乏体力和脑力活动等社会心理因素也易致阿尔兹海默病。

重金属摄入者。随饮食或呼吸进入体内的有害元素比如铜、汞和铝也是阿尔兹海默病的诱因。

第7页,共30页，2024年2月25日，星期天02临床表现阿尔茨海默氏症(AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。第8页,共30页，2024年2月25日，星期天02分期01第一阶段（1～3年）：轻度痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。02第二阶段（2～10年）：中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种神经症状，可见失语、失用和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。03第三阶段（8～12年）：重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。第9页,共30页，2024年2月25日，星期天03诊断标准2014年推荐诊断标准——IWG-2标准第10页,共30页，2024年2月25日，星期天01典型典型ADB：体内AD病理改变的证据（下述之一）

1.脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；

2.淀粉样PET成像，示踪剂滞留增加；

3.AD常染色体显性突变的存在（常携有PSEN1、PSEN2、APP突变）A:特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍（孤立或与暗示痴呆综合症或轻度认知障碍相关的其他认知、行为改变），包括下述特征：

1.患者或知情者诉有超过6个月的，逐步进展的记忆能力下降；

2.海马类型遗忘综合症的客观证据，基于AD特异检测方法---通过线索回忆测试等发现情景记忆能力显著下降。（在疾病中度及重度痴呆阶段海马遗忘综合症可能难于鉴定，体内AD病理证据中足以存在痴呆综合症的相关特点）。第11页,共30页，2024年2月25日，星期天01排除典型排除标准（补充检查：如血检、脑MRI以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾病，或伴发病症）其它足以出现记忆及相关症状的严重疾病

1.非AD性痴呆；2.重度抑郁；3.脑血管疾病；4.中毒、炎症、代谢紊乱，这些均需要特异的检查；5.同感染或血管损伤一致的，内侧颞叶MRI-FLAIR或T2信号改变病史：a.突然发病

b.早期出现下述症状：步态障碍、癫痫、

行为改变临床特征：a.局灶性神经特征

b.早期锥体外系体征

c.早期幻觉

d.认知波动

第12页,共30页，2024年2月25日，星期天02非典型非典型ADB：体内AD病理改变的证据（下述之一）

1.脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升;

2.淀粉样PET成像，示踪剂滞留增加;

3.AD常染色体显型突变的存在（常携有PSEN1、PSEN2、APP突变）A：特异临床表型（下述之一）

1.AD后皮质异常，包括：

a.枕颞叶异常：早期、主要及进展性视理解功能或（目标、符号、单词、脸）的视觉辨认能力异常b.双顶叶异常：早期、主要及进展性视觉空间能力障碍，Gerstmann综合征、巴林特氏综合征、肢体失用症或忽视的特点

2.AD的进行性失语：早期、主要及进展性的单词检索或句子重复能力受损。

3.额叶异常：早期、主要及进展性行为改变,包括相关的初级冷漠或行为失控,或认知测试时主要执行能力受损。

4.AD唐氏综合症改变：唐氏综合症患者中发生的以痴呆为特征的，早期行为改变及执行能力障碍。第13页,共30页，2024年2月25日，星期天02排除非典型排除（补充检查：如血检、脑MRI以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾病，或伴发病症）其它足以出现记忆及相关症状的严重疾病

1.重度抑郁；2.脑血管疾病;3中毒、炎症、代谢紊乱病史：a.突然发病

病史：

b.早期或普遍的情景记忆障碍第14页,共30页，2024年2月25日，星期天03混合型AB混合型临床及生物标志物的AD证据（两者均要满足）

1.海马型遗忘综合症或非典型AD的临床表型之一

2.脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；或淀粉样PET成像中示踪剂滞留增加混合病理的临床和生物学标志物证据心血管疾病(条件均需满足)

1.卒中或局灶神经学特征的病史记录;

2.下述一个或多个MRI证据：相应的血管病变、小血管病、腔隙性梗死、脑出血第15页,共30页，2024年2月25日，星期天04临床前阶段AB无症状高危缺少特异临床表型的存在（均要满足）

1.无海马型遗忘综合症；

2.无任何非典型AD的临床表型体内AD病理改变证据（下述之一）

1.脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；

2.纤维状淀粉样PET滞留增加第16页,共30页，2024年2月25日，星期天04临床前阶段AB症状前缺少特异临床表型的存在（均要满足）

1.无海马型遗忘综合症；

2.无任何非典型AD的临床表型证实的AD常染色体突变的存在（PSEN1、PSEN2、APP或其它基因）第17页,共30页，2024年2月25日，星期天04治疗策略阿尔茨海默氏症(AD)一直是新药研发的重灾区，该领域研发失败率高达99.6%第18页,共30页，2024年2月25日，星期天01治疗目标治疗目标246135改善认知功能抑制和逆转痴呆早期部分关键性病理过程减少并发症，延长生存期提高患者的日常生活能力和改善生活质量减少看护者的照料负担延缓或阻止痴呆的进展第19页,共30页，2024年2月25日，星期天照料者的心理干预非药物干预规范化药物治疗02治疗010203治疗细则由于发病因素涉及很多方面，绝不能单纯的药物治疗。临床细致科学的护理对患者行为矫正、记忆恢复有着至关重要的作用。第20页,共30页，2024年2月25日，星期天1202治疗药物分类通过FDA批准胆碱酯酶抑制剂谷氨酸受体拮抗剂日本药企卫材(Eisai)和合作伙伴百健(Biogen)宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准其BACE抑制剂E2609进入III期临床开发，调查治疗早期阿尔茨海默氏症(Alzheimer'sdisease，AD)的疗效和安全性。第21页,共30页，2024年2月25日，星期天02治疗€$唯一得到验证的能够改善AD患者症状的药物应用胆碱酯酶(acetylcholineesterase，ChE)抑制剂能阻止突触间隙内ACh神经递质的降解速度，从而相应提高ACh递质的水平与作用时间。胆碱酯酶抑制剂AD有关的最早的病理发现之一是基底神经节神经元的缺失和相应的胆碱能缺陷。第22页,共30页，2024年2月25日，星期天02胆碱酯酶抑制剂01多奈哌齐（donepezil，安理申）;

乙酰胆碱酯酶抑制剂，起始剂量2.5-5mg/d，每天一次，睡前口服；4-8周增至10mg/d，此为最大推荐剂量。服药后出现严重失眠的患者可改为晨服。02重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine，艾斯能）；具有乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶双重抑制作用，起始剂量1.5mg，每天2次。如果能耐受，在至少2周后可以将剂量加至3mg，每天2次；同样，可以逐渐加量至4.5mg，每天2次；最大剂量6mg，每天2次。如果漏服或多服，可能会出现不良反应。当出现不良反应时，可考虑减量至前一能耐受的剂量。03加兰他敏（galantamine）；具有抑制胆碱酯酶活性和调节烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)活性的双重作用；口服，一日2次，建议与早餐及晚餐同服。起始剂量:

推荐剂量为一次4mg，一日2次，服用4周。治疗过程中保证足够液体摄入。医师在对患者临床疗效及耐受性进行综合评价后，可以将剂量逐渐提高到临床最高推荐剂量，一次12mg，一日2次。最常见的不良反应有：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲不振、疲乏、头晕、头痛、嗜睡、体重下降。第23页,共30页，2024年2月25日，星期天02谷氨酸受体拮抗剂€在AD患者脑内，静息状态下突触间隙谷氨酸水平升高，导致钙离子通过NMDA受体持续内流，一方面，会使背景噪音增大，降低信噪比，影响记忆生成；另一方面，长时间的钙超载还会导致脑细胞的逐渐凋亡。长时程增强（LTP）表现为突触传递强度持续性增加，是突触可塑性的重要表现形式。同时伴有突触形态和数量的长时程改变，是学习、记忆形成的关键。机理$第24页,共30页，2024年2月25日，星期天02谷氨酸受体拮抗剂临床前研究显示，由于具有特殊的电压依赖性，美金刚作用于NMDA受体，对谷氨酸基线水平升高引起的信号诱导进行非竞争性阻滞，阻断静息状态下的钙离子内流，可恢复信噪比，重建LTP，继而有效改善AD患者的认知功能，并防止钙超载引起的脑细胞凋亡。盐酸美金刚（memantine，易倍申）：每日最大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg（每次一片，每日两次）。副作用及注意事项：常见有头晕、头痛、疲劳、幻觉、妄想。发生率低的不良反应有焦虑、肌张力增加、呕吐、膀胱炎、性欲增加。第25页,共30页，2024年2月25日，星期天02精神类药物01抗焦虑药

如有焦虑、激越、失眠症状，可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑、奥沙西泮（去甲羟安定）、劳拉西泮（罗拉）和三唑仑（海乐神）。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用。增加白天活动有时比服安眠药更有效。同时应及时处理其他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病，如感染、外伤、尿潴留、便秘等。02抗抑郁药

AD病人中约20%～50%有抑郁症状。抑郁症状较轻且历时短暂者，应先予劝导、心理治疗、社会支持、环境改善即可缓解。必要时可加用抗抑郁药。去甲替林和地昔帕明副作用较轻，也可选用多塞平（多虑平）和马普替林。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）帕罗西汀（赛乐特）、氟西汀（优克，百优解），口服；舍曲林（左洛复），口服。这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻。但氟西汀半衰期长，老年人宜慎用。03抗精神病药

有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。但应使用小剂量，并及时停药，以防发生毒副反应。可考虑小剂量奋乃静口服。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻，对老年病人常见的焦虑、激越有帮助，是老年人常用的抗精神病药之一，但易引起心电图改变，宜监测ECG。氟哌啶醇对镇静和直立性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外系反应。近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等，疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少，适合老年病人。第26页,共30页，2024年2月25日，星期天03管理与监测CHINA管理与监测£฿¢$€治疗过程中，医生应该始终秉承一种理念，即提供全方位的临床服务，这样才能将有限的科学证据在临床实践中运用得游刃有余。加强科学知识宣教，促进专科医生的培训，可以在很大程度上提高民众及专业人员对痴呆治疗的态度。现有治疗主要从对症治疗层面起效，“症状的恶化速度得以减缓”才是更为现实的治疗目标。此外，任何一个疾病的随访过程中一定强调不断评估、不断调整，痴呆的治疗更是如此，既需要根据患者的认知与行为症状做出治疗方案的调整，而且也是痴呆治疗中为照料者提供社会心理支持、为患者提供社会心理干预等过程必不可少的。第27页,共30页，2024年2月25日，星期天1204非药物干预非药物干预步骤：包括确定精神行为靶症状，收集有关症状的资料，确定某一特殊症状的关键点与后遗事件，确定现实的目标并制定计划，鼓励照料者及其他人的目标实现时奖赏他们自己，对患者的精神行为进行持续性评估并适时调整计划。干预方式：较常采用的有认知刺激治疗、行为干预、认知行