高血压时间治疗学

关于高血压时间治疗学什么是时间治疗学？就是根据时间生物学中时间药理学、时间病理生理学等规律，主要对用药时间及药量予以理论上的证明，以争取做到以最小剂量获得最大疗效，而又无或甚少副作用发生，改善费效比。第2页,共53页，2024年2月25日，星期天为什么要提出高血压时间治疗学？第3页,共53页，2024年2月25日，星期天随ABPM在临床广泛应用，阐明了正常人：ABPM呈双峰一谷或一峰一谷，即8：00-9：00为峰，17：00-20：00为次峰，清晨2：00-3：00为低谷。高血压者：其昼夜变化如正常人，只是幅度较高，且双峰顺延1-2h；3级或老年高血压或伴有TOD者昼夜变化幅度减少。第4页,共53页，2024年2月25日，星期天第5页,共53页，2024年2月25日，星期天血压的生物学变化规律时间因素1、长时变异（24小时昼夜变异）2、短时变异（数小时内血压的波动性变异）

季节因素

夏季血压偏低、冬季血压偏高情绪因素第6页,共53页，2024年2月25日，星期天第7页,共53页，2024年2月25日，星期天血压与高血压靶器官损害24小时血压水平与靶器官损害呈正相关24小时血压监测(ABPM)更有效解读靶器官损害高血压患者于清晨高发心脑血管事件第8页,共53页，2024年2月25日，星期天夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较大，已达共识。而清晨心血管病发生率较高，此与清晨高血压（血压晨峰)时段相吻合。第9页,共53页，2024年2月25日，星期天血压的“晨峰”现象与

心脑血管事件的“清晨危险”心肌缺血

心肌梗死

心源性猝死

中风第10页,共53页，2024年2月25日，星期天Roccoetal,Circulation1987;75:395-400心肌缺血发生的周期节律32例患者Holter监测，衡量患者ST段降低缺血(分钟)01:0005:0009:0013:0017:0021:00

时间

300250200150100500清晨的心肌缺血占全部缺血时间46%第11页,共53页，2024年2月25日，星期天CohenMCetal.AmcardiolJ1997;79:1512-6心肌梗死发生的周期节律每6个小时内急性心肌梗死发作人数0:00-5:596:00-11:5912:00-17:5918:00-23:59心梗发作时间+40%250002000015000100005000066,635例急性心肌梗死患者，30项关于MI发生节律的荟萃研究清晨的心肌梗死的危险较24小时平均高40%

p<0.0001第12页,共53页，2024年2月25日，星期天心源性猝死发生的周期节律每6小时内心源性猝死的发作人数心源性猝死发作时间0:00-5:596:00-11:5912:00-17:5918:00-23:59+29%6000

5000

4000

3000

2000

1000

019,390例心源性猝死患者，19项研究的荟萃分析清晨的心源性猝死的危险较24小时平均高29%p<0.0001CohenMCetal.AmcardiolJ1997;79:1512-6第13页,共53页，2024年2月25日，星期天00:00-2:593:00-5:596:00-8:599:00-11:5912:00-14:5915:00-17:5918:00-20:5921:00-23:59实际中风发作与预计发作的比例(%)ElliottWJ,Stroke1998;29:992-996中风发作的周期性节律时间n=11816所有类型中风缺血性中风出血性中风一过性脑缺血发作18016014012010080604020011816例中风患者，31项中风发作节律研究+49%第14页,共53页，2024年2月25日，星期天

认识血压的节律变化规律及其与心脑血管事件有关系，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。理想的降压药物，除应具有良好的顺应性外，应能在24小时内平稳降压，显著降低患者清晨血压，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；能够恢复患者“正常”的血压模式，降低血压变异性，有效保护靶器官功能。这就是高血压的“时间治疗学（Chronotherapy）”第15页,共53页，2024年2月25日，星期天高血压治疗的变迁降压药日服一次的24小时降压药日服一次符合时间治疗学的降压药物PrisantL.AmericanJournalofHypertension2001;14:277S-279S第16页,共53页，2024年2月25日，星期天2003年欧洲高血压指南体现了

时间治疗学的内容

推荐使用一天服用一次，作用可持续24小时的长效药物。——日服一次，提高了治疗依从性；——最大限度地减少了血压波动；——能更有效地预防发生主要心血管事件和靶器官损害。第17页,共53页，2024年2月25日，星期天高血压时间治疗学的原则时间治疗学－根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发作节律，以优化治疗、减少不良反应高血压的时间治疗学－恢复血压的24小时“正常”节律、安度清晨危险优化治疗方案：谷峰比值高日服一次的长效降压药24小时全程平稳控制血压，恢复正常的血压模式SmolenskyMHetal.AmJhypertens2001;14:280s-290s.WhiteWB.Bloodpressmonit2001;6:63-72第18页,共53页，2024年2月25日，星期天狭义的清晨高血压患者而言，其时段划分有不同意见，根据清醒前后血压变化，分为以下三种情况：第19页,共53页，2024年2月25日，星期天清醒前60分钟，BP开始上升，清醒后继续上升，上午9-10时达高峰，清晨高血压时段在上午6-10时；第20页,共53页，2024年2月25日，星期天清醒时BP升高，醒后2h内仍有缓慢升高；第21页,共53页，2024年2月25日，星期天清醒后BP升高，老年人群清醒后血压陡然升高较为普遍。第22页,共53页，2024年2月25日，星期天

清晨高血压发病机制涉及神经内分泌等因素，确切机制有待阐明。第23页,共53页，2024年2月25日，星期天清醒前已进入快波睡眠或快速眼球运动睡眠，此时心理活动相对较多，如80%人在做梦。由于脑内蛋白质合成加快，NE递质系统、RAS激活，5-HT递质受抑制，BP第24页,共53页，2024年2月25日，星期天清醒前后交感神经兴奋性增高，外周阻力,CO,水钠潴留，体液量增加，导致BP第25页,共53页，2024年2月25日，星期天血小板在清醒时易凝聚、碎裂，产生TAX2,NE,5-HT,血管功能障碍，外周阻力第26页,共53页，2024年2月25日，星期天综合文献，清醒前1h，醒后3小时清晨高血压可能对心血管事件产生影响。第27页,共53页，2024年2月25日，星期天清晨高血压的处理非药物治疗清晨起床后动作宜慢，活动量要小第28页,共53页，2024年2月25日，星期天药物治疗：采用长效药物-B可以阻断交感神经活性，只阻滞儿茶酚胺与

或

受体结合，但不影响儿茶酚胺水平，甚至更高；第29页,共53页，2024年2月25日，星期天药物治疗-B

清晨高血压可能与

受体兴奋有关CCB

尤其长效非二氢吡啶类可能更好，可减轻交感神经活性第30页,共53页，2024年2月25日，星期天药物治疗ACEI除涉及RAS和K-KS外，还有功能上

-B作用ARB除阻滞来自ACE和非ACE途径ATII与AT1受体结合外，还有功能上-B和内皮素受体阻滞作用。第31页,共53页，2024年2月25日，星期天第32页,共53页，2024年2月25日，星期天ARB药代动力学比较TelmisartanlosartanIrbesartanCandesartanCliexetilEprosartanValsartan活性代谢产物NoYes-E3174NoCandesartanNoNo生物利用度(%)30-60~3060-80401325T1/2(h)~246-911-155-95-96蛋白结合率(%)>9899.890-92>999894-97给药方法ODOD/BDODODODOD第33页,共53页，2024年2月25日，星期天第34页,共53页，2024年2月25日，星期天新型血管紧张素II受体拮抗剂

美卡素®(替米沙坦)

正负电荷均衡的独特结构，与AT1拮抗剂的理论构象极其相似,更好识别AT1受体

高效的受体阻断作用

紧密的受体结合力，解离速度减慢,

即使是高浓度AII无法将其轻易置换第35页,共53页，2024年2月25日，星期天美卡素®高效,紧密地抑制AII受体第36页,共53页，2024年2月25日，星期天美卡素（替米沙坦）

是真正半衰期为24小时的ARB独特的化学结构决定了美卡素高选择性的AT1受体亲和力；高效但可逆的受体阻断作用

*ATII升压作用完全被美卡素抑制

*美卡素80mg对舒张压的抑制程度>80%与受体结合点解离缓慢——降压效应持久

*美卡素80mg对ATII的最大抑制作用可以保持24-48小时第37页,共53页，2024年2月25日，星期天美卡素（替米沙坦）

谷/峰比值卓越，真正24小时平稳降压谷/峰比值（SBP,%)谷/峰比值（DBP,%)替米沙坦80mg92~100第38页,共53页，2024年2月25日，星期天美卡素®卓越的药代动力学Circulation2001;103:904-912，Sul.1JournalofASCP2000Vol.15是是是否否食物是否影响吸收53-931712500分布容积(L)1.5-22-43-40.5-1Cmax达峰时间（小时）11-155-96-924半衰期(小时)伊贝沙坦缬沙坦氯沙坦美卡素®是否是是否为活性药物第39页,共53页，2024年2月25日，星期天第40页,共53页，2024年2月25日，星期天第41页,共53页，2024年2月25日，星期天BloodPressureMonitoring1998;3:295-302美卡素®较氨氯地平更好控制夜间及清晨舒张压氨氯地平5-5-10mg(n=65)*p<0.05美卡素®40-80-120mg(n=62)**DBP改变(mmHg)24-h平均血压清晨前4h夜间血压白昼血压0-2-4-6-8-10-12用药12周后第42页,共53页，2024年2月25日，星期天Mallionetal,JHumHyperens1999;13:657-664.*p<0.05与安慰剂比较‡p<0.05与安慰剂和氯沙坦比较血压变化值(mmHg)24小时平均值白天夜晚清晨‡‡‡‡****0-4-6-8-10-12-16安慰剂(n=53)氯沙坦50mg(n=50)替米沙坦80mg(n=52)美卡素®24小时强效降压,优于氯沙坦用药6周后，收缩压变化第43页,共53页，2024年2月25日，星期天

血压变化值

(mmHg)*p<0.05与安慰剂和氯沙坦比较Mallionetal,JHumHyperens1999;13:657-664.收缩压

18-24h舒张压

18-24h**0-4-8-12-160-4-8-12-16

血压变化值

(mmHg)安慰剂(n=53)氯沙坦50mg(n=50)替米沙坦80mg(n=52)美卡素®

服药末6小时降压优于氯沙坦第44页,共53页，2024年2月25日，星期天降压幅度（mmHg)0-2-4-6-8-10-12收缩压舒张压**P=0.01美卡素®

80mg(n=199)缬沙坦80mg(n=197)

动态血压监测末6小时的血压CanJCardiol2000;Vol16,No.9:1-10*美卡素®

持续降压，疗效优于缬沙坦第45页,共53页，2024年2月25日，星期天第46页,共53页，2024年2月25日，星期天美卡素®良好的临床耐受性美卡素®单一用药(n=1455)安慰剂(n=380)头痛头昏疲乏 腹泻咳嗽肌痛水肿p<0.0001不良事件发生率%024681012141618MicardisProductMonograph1999BoehingerIngelheimPharmaceuticalsInc.,Redgefield,CT.第47页,共53页，2024年2月25日，星期天美卡素

®(替米沙坦)

与氯沙坦

治疗轻中度高血压疗效和

安全性的比较

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