脂质代谢紊乱

关于脂质代谢紊乱脂质的分类与基本功能

第2页,共40页，2024年2月25日，星期天19182023222427262125脂肪酸在胆固醇酯中的连接位点

烃链“尾”胆固醇第3页,共40页，2024年2月25日，星期天胆固醇三维结构第4页,共40页，2024年2月25日，星期天甘油三酯胆固醇酯磷脂胆固醇载脂蛋白载脂蛋白甘油三酯磷脂胆固醇胆固醇酯内核表面脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）第5页,共40页，2024年2月25日，星期天以肝脏为中心通过两个循环进行

内源性

外源性（endogenous)(exogenous)

脂蛋白代谢脂蛋白脂酶（LPL）从CM和VLDL中解离出脂肪酸和甘油至组织两个关键酶卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯四种脂蛋白高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）主要以胆固醇酯为内核主要以甘油三酯为内核第6页,共40页，2024年2月25日，星期天0.951.0061.021.101.151.2020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度

(g/ml)【脂蛋白的大小及分类】

脂蛋白a（LPa）是载脂蛋白a和载脂蛋白B100通过二硫键连接形成的特殊脂蛋白。第7页,共40页，2024年2月25日，星期天内源性循环(LPL)外源性循环脂蛋白代谢的两个循环第8页,共40页，2024年2月25日，星期天胆固醇转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间）

第9页,共40页，2024年2月25日，星期天LDL受体途径

细胞膜的构成和更新类固醇激素合成

胆汁酸盐等合成等第10页,共40页，2024年2月25日，星期天SREBPs介导的LDL受体基因表达调控胆固醇调节元件结合蛋白第11页,共40页，2024年2月25日，星期天当细胞内胆固醇水平正常时,SREBP、SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰岛素诱导基因固定蛋白(Insig-1)在内质网上形成一个巨大的复合体。当内质网上胆固醇水平低时,刺激Insig-1从复合体上释放出来,之后SCAP护送SREBP到COP-II包裹的囊泡中(COPII-coatedbuds),并由COP-II囊泡运送SCAP/SREBP复合体到高尔基体，在高尔基体中SREBP进行了两次活性裂解。SREBP的氨基端结构域从膜上释放出来,进入细胞核,与LDLR的SRE相结合,激活LDLR和HMGCoAR基因的转录。第12页,共40页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS），主要累及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂质、巨噬细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系膜、四肢等）受损后的表现。第13页,共40页，2024年2月25日，星期天与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素

生活方式吸烟高脂饮食缺乏运动遗传特性性别脂蛋白相关磷脂酶A2（PLA2）全身疾病年龄肥胖全身系统性因素高血压高血脂糖尿病血液高凝状态血液高同型半胱氨酸水平AtherothromboticManifestations(MI,stroke,

vasculardeath)炎症CRP升高CD40Ligand,IL-6纤维蛋白原局部因素血流模式切应力血管口径动脉壁结构动脉狭窄百分比第14页,共40页，2024年2月25日，星期天粥样斑块进程分为六期：

I期：初始病变（

initiallesion）

II期：脂质条纹期(fattystreak)

III期：粥样斑块前期(pre-atheroma)

IV期：粥样斑块期(atheroma)

V期：纤维斑块期:Va型：脂核、纤维帽

(fibroatheroma

)Vb型：钙盐沉着

Vc型：胶原、平滑肌细胞

VI期：复杂病变期：VIa型：斑块破裂或溃疡

(complicatedlesions)VIb型：壁内血肿

VIc型：血栓形成第15页,共40页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的发生发展LDL被氧化修饰为Ox-LDL起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块

第16页,共40页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的发生发展脂质条纹以巨噬细胞为主要成分扁平的黄斑或条纹以平滑肌细胞为主要成分纤维脂质性斑块呈高出内膜表面的白色或黄色椭圆型丘第17页,共40页，2024年2月25日，星期天易损斑块的形成①相对大的体积②外向性（正性）重构③大的脂核（≥斑块体积的40%）④多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞）⑤薄的纤维帽（平滑肌和胶原纤维少）⑥新生血管增加第18页,共40页，2024年2月25日，星期天动脉粥样硬化的病理生理氧化应激与动脉粥样硬化孤儿核受体与动脉粥样硬化血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化脂肪酸与动脉粥样硬化类胰蛋白酶与动脉粥样硬化

第19页,共40页，2024年2月25日，星期天LDL-C动脉粥样硬化??NADPH氧化酶髓过氧化酶细胞色素P450线粒体电子传递链过氧化亚硝酸盐黄嘌呤氧化酶血浆铜蓝蛋白脂氧化酶：体内/外中性粒细胞单核细胞巨噬细胞

ECSMC成纤维细胞氧化修饰为Ox-LDLReactiveOxygenSpecis(ROS)第20页,共40页，2024年2月25日，星期天LDL如何被氧化修饰O2-

O2-LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂ApoB氧化共轭双烯修改LDL表面结构交联LDL表层LDL不再被LDL-R识别

转而被SR-AI等受体识别Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792第21页,共40页，2024年2月25日，星期天不受胞内胆固醇的量调节

→无限制摄取导致大量胆固醇在细胞内沉积，生成泡沫细胞，堆积在动脉壁上，引起动脉粥样硬化。SRAICD36LOX-1第22页,共40页，2024年2月25日，星期天Ox-LDL的致AS特性细胞毒作用：破坏内膜完整性刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核细胞趋化并分化成组织巨噬细胞易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞上调清道夫受体表达刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1

促进血管平滑肌细胞增殖具有免疫原性T细胞趋化因子

MMP，影响斑块稳定性

……第23页,共40页，2024年2月25日，星期天Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用通过刺激H2O2的产生，使内皮细胞减少NO合成通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用通过FasL-Fas途径介导而导致内皮细胞凋亡激活caspase-9和caspase-3而导致内皮细胞凋亡通过LOX-1受体水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP(inhibitoryapoptoticprotein)-1蛋白，从而对调节细胞凋亡。第24页,共40页，2024年2月25日，星期天孤儿核受体其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。是脂质代谢状况的“感应器”，来参与或影响AS的发生和发展。被配体激活后，与视黄酸受体X(retinoidXreceptor,RXR）形成异二聚体，后者对靶基因进行转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交汇点。第25页,共40页，2024年2月25日，星期天与AS发生发展相关的孤儿核受体肝脏X受体（liverXreceptors,LXRs)过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs)肝脏受体同源体-1(liverreceptorhomolog-1,LRH-1)神经元来源的孤儿受体(neuron-derivedorphanreceptor-1,NOR-1)视黄酸受体相关孤儿受体-a(retinoicacid-receptor-relatedorphanreceptor,RORa)法尼酸X受体（farnesoidXreceptor,FXR)肝细胞核因子4a(hepatocytenuclearfactor4a,HNF4a)第26页,共40页，2024年2月25日，星期天Science2001vol294p.1866第27页,共40页，2024年2月25日，星期天LXR与AS第28页,共40页，2024年2月25日，星期天NatureMedicine2004vol10p.1第29页,共40页，2024年2月25日，星期天PPARγ激动剂的抗动脉粥样硬化作用PPARγ激动剂的抗动脉粥样硬化作用↑胰岛素介导的糖摄取↑内皮细胞功能↓甘油三酯↓细胞生长↑HDL↓细胞迁移↓小而致密的LDL↓炎症↑逆向胆固醇转运↓循环PAI-1↓游离脂肪酸↓血压↓TNF-α↑脂联素↓NF-κB活性

第30页,共40页，2024年2月25日，星期天PPARγ与LXRAjayChawla,etal.

MolecularCell,Vol.7,161–171第31页,共40页，2024年2月25日，星期天血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化内皮细胞合成的因子参与过程效应PDGFTGF-b肝素样糖胺聚糖（Heparin-likeGAG）NOEndothelinAngiotensionIITFTrombomodulinvWFt-PAPAI-1前列环素（Prostacyclin）E-selectin,P-selectin,ICAM-1,VCAM-1IL-1,IL-6,IL-8,MCP-1,GM-CSF细胞增殖扩血管凝血纤溶其他

刺激剂抑制剂抑制剂刺激剂抑制剂抑制剂刺激剂刺激剂抑制剂刺激剂抑制剂第32页,共40页，2024年2月25日，星期天内皮功能障碍（EndotheliumDysfunction,ED）在动脉粥样硬化的发病中的作用1、内皮细胞最早期的致AS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。2、通透性的改变3、内皮细胞具有切应力反应性元件,进一步整合血管壁的损伤应答反应。4、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡5、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。6、内皮细胞还是一种结缔组织合成细胞，维系着其基膜的完整，在适当的刺激下，内皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。7、动脉粥样硬化斑块发展后期，Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用，并诱导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并易于破溃的主要原因之一。第33页,共40页，2024年2月25日，星期天FFA：游离脂肪酸，HSL：激素敏感脂肪酶LPL:脂蛋白脂酶CETP:胆固醇酯转运蛋白HL:肝脂肪酶IRS:胰岛素抵抗综合症

血浆游离脂肪酸胰岛素抵抗AS第34页,共40页，2024年2月25日，星期天类胰蛋白酶和动脉粥样硬化动脉粥样硬化易损斑块中有大量肥大细胞