一氧化氮生物系统及其药理学作用

一氧化氮生物系统及其药理学作用一氧化氮生物系统及其药理学作用一氧化氮生物系统及其药理学作用现在的认识：NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子，在神经细胞间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统的宿主防御反应等方面，都起着十分重要的作用，并参与机体多种疾病的发生和发展过程。一氧化氮生物系统及其药理学作用一氧化氮生物系统及其药理学作用1现在的认识：

NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子，在神经细胞间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统的宿主防御反应等方面，都起着十分重要的作用，并参与机体多种疾病的发生和发展过程。现在的认识：2一氧化氮（NO）是具有高度反应性的自由基，在体内经NO合酶催化，从L-精氨酸产生。NO作为细胞信使，介导cGMP生成的增加，发挥生物学作用。一氧化氮（NO）是具有高度反应性的自由基，在体内经NO合酶催3（一）NO的生成（一）NO的生成4（二）NO的代谢很快被氧化代谢，半衰期3～5s，故仅限于局部发挥作用。代谢产物为硝酸根和亚硝酸根。NO还可与亚铁血红素和-SH键结合而失活。（二）NO的代谢5分类①内皮型（endothelialNOS，eNOS），又称Ⅲ型NOS、NOS-3，主要存在于血管内皮细胞、血小板、心肌内膜及脑和神经组织中。扩张血管，保护内皮分类扩张血管，保护内皮6②神经元型（neuronalNOS，nNOS），又称I型NOS、NOSL-1，主要存在于脑、脊髓和外周非肾上腺素非胆碱（NANC）能神经，当相应神经元需要时，催化产生极微量的NO。神经细胞损伤②神经元型（neuronalNOS，nNOS），又称I型N7③诱生型NOS（inducibleNOS，iNOS），又称Ⅱ型NOS、NOS-2，存在于除神经元外的多种组织中，正常情况下不表达，但在炎症和免疫反应剌激下，iNOSmRNA被诱导表达。促进炎症反应③诱生型NOS（inducibleNOS，iNOS），又8一氧化氮与1998年诺贝尔生理/医学奖诺贝尔（奖）与硝酸甘油？一氧化氮与1998年诺贝尔（奖）与硝酸甘油？9一氧化氮与1998年诺贝尔生理学医学奖RobertF.Furchgott佛契哥特

LouisJ.Ignarro

伊格纳罗

FeridMurad

慕拉德

获奖理由：发现NO是心血管系统的重要信号分子

10评审团表示：“这是首度发现一种气体可在人体中成为信号分子。”一氧化氮与1998年诺贝尔生理学医学奖RobertF.F102005年8月，著名小品演员高秀敏在长春家中去世，死因为突发性心脏病；2006年12月，著名相声艺术大师马季在北京家中突发心脏病去世；2007年6月23日，59岁的相声大师侯耀文心脏病突发，猝然辞世……心脏病，已成为威胁现代中老年人的一大健康隐患。

2005年8月，著名小品演员高秀敏在长春家中去世，死因为突发11

1864年,诺贝尔以三硝酸甘油酯

(硝化甘油)及硅藻士制造出安全炸药。安全炸药的工业化生产给诺贝尔带来了荣誉和金钱，使他得意创立科学界的最高奖项---诺贝尔奖。而当时他患有严重的胸痛即心绞痛时，医生让他用含“硝酸甘油”的药，遭到他激烈地反对，因为在实验过程中他发现吸入硝酸甘油蒸气会引起剧烈的血管性头痛！

他给同事留言：“医生给我开的药竟是硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的讽刺吗？”

其实，这并非是讽刺。科学家在后来的研究中发现：硝酸甘油能舒张血管平滑肌，从而扩张血管。

1864年,诺贝尔以三硝酸甘油酯(硝化甘油)及硅藻12硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学家、药理学家百余年。直到1980年代，这一谜团被美国的伊格纳罗博士和其他两位药理学家（慕拉德和佛契哥特）破译——硝酸甘油及其他硝酸脂通过释放一氧化氮气体(NO)而舒张血管平滑肌，从而扩张血管。硝酸甘油为什么能治心脏病？佛契哥特慕拉德伊格纳罗硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学家、药13震惊世界的应用诺贝尔技术一氧化氮（NO）造就诺贝尔旋风

3位科学家的论文发表后，一氧化氮(NO)的旋风袭卷未来的预防医学，造福人类于「心脑血管及神经系统」的多种疾病新一代的健康利器。1980年以来，关于一氧化氮(NO)，已出现超越10000份以上的研究论文。

1992年，一氧化氮(NO)被美国科学杂志推举为“本年度明星分子”。

震惊世界的应用诺贝尔技术3位科学家的论文发表后，一氧化氮(14◆自七十年代起，美国弗吉尼亚大学的慕拉德教授及合作者系统研究了硝酸甘油及其它具有扩张血管活性的有机硝酸酯的药理作用。发现这类有机硝酸酯具有一个共同点：①在体内都能代谢为一氧化氮；②都能使组织内cGMP、cAMP等第二信使的浓度升高；

NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子？但当时这一推测缺乏直接的实验证据。◆自七十年代起，美国弗吉尼亚大学的慕拉德教授及合作者系统研究15与此同时，纽约州立大学的佛契哥特教授在研究Ach等物质对血管的影响时发现在相近的实验条件下，同一种物质有时使血管扩张，有时对血管没有明显的作用，有时甚至使血管收缩。佛契哥特及合作者对此作了深入地研究，他们在1980年发现ACh对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关：Ach仅能引起内皮细胞完整的血管扩张。EC-dependent?

与此同时，纽约州立大学的佛契哥特教授在研究Ach等物质对血管16Endothelium-derivedrelaxingfactor－NO

内皮衍生舒张因子－一氧化氮（NO）17Endothelium-derivedrelaxingf17由此佛契哥特推测内皮细胞在Ach的作用下产生了一种新的信使分子，这种信使分子作用于平滑肌细胞，使血管平滑肌细胞舒张，从而扩张血管，佛契哥特将这种未知的信使分子命名为内皮衍生舒张因子(endothelium－derivedrelaxingfactor,EDRF)。由此佛契哥特推测内皮细胞在Ach的作用下产生了一种新的信使分18◆长期研究亚硝基化合物药理作用的伊格纳罗教授与佛契哥特教授合作，针对EDRF的药理作用以及化学本质进行了一系列实验，发现EDRF与NO及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylatecyclase,sGC)、增加组织中的cGMP水平。◆伊格纳罗教授与佛契哥特教授在1986年作出了大胆的推测：EDRF是NO或与NO密切相关的某种(某类)化合物。◆这篇摘要立即在药理学界引起了轰动，随后(1987年)英国科学家SalvadorMoncada(蒙卡达)及其合作者通过实验证明EDRF就是NO。◆长期研究亚硝基化合物药理作用的伊格纳罗教授与佛契哥特教授合19一氧化氮生物系统及其药理学作用20一氧化氮生物系统及其药理学作用21ANP可溶性

GCPKGcGMP受体型

GCNO,COANP可溶性GCPKGcGMP受体型GCNO,CO22一氧化氮生物系统及其药理学作用23一氧化氮生物系统及其药理学作用24NO系统图解NO系统图解25SchematicrepresentationoftheinfluencesofNO/cGMP/PKGonAngII–mediatedsmoothmuscleconstriction.Schematicrepresentationofth26大脑或阴茎局部接受性刺激→下丘脑/骶髓低级中枢发出冲动→传至阴茎海绵体→副交感神经末梢及VEC合成释放NO↑→进入SMC→激活鸟苷酸环化酶→cGMP↑→激活PKG→作用于钙离子通道→胞内〔Ca2＋〕↓→平滑肌细胞舒张一氧化氮：里程碑式的奇迹

——勃起功能障碍和一氧化氮（一）

大多数患者阳痿的原因是器质性的而不是心理性的——病因常常是血管问题。大脑或阴茎局部接受性刺激→下丘脑/骶髓低级中枢发出冲动→传至27多么令人振奋！

“我是一名34岁男性，患有轻度勃起功能障碍。为了预防心脏病，我开始一氧化氮疗法。不久，我发现我的性生活改善了。在促一氧化氮治疗后3周，我的勃起功能明显改善，4个月后已经完全正常。在预防心脏病的同时还出现了这么惊人的结果，真令人惊奇！”Jerry,34,AtlanticCity多么令人振奋！28一氧化氮生物系统及其药理学作用29

阴茎海绵体平滑肌内的cGMP由5型磷酸二酯酶(phosphodiesterasetype5,PDE5)降解，而此作用可被药物西地那非（万艾可）特异性地抑制，从而防止NO引发的细胞内cGMP信号快速消失，维持海绵体平滑肌细胞舒张、增加血流量。

30cGMP的合成和降解

GTPGCcGMPPDE5Ca2+/Mg2+5´-GMPPPiH2O

PDE5主要分布在海绵体组织及血小板中,以cGMP为特异性底物。cGMP的合成和降解GTPGCcGMPPDE5Ca2+31-西地那非(Sildenafil)-西地那非(Sildenafil)32一氧化氮生物系统及其药理学作用333.控制血管有关的血流动力学特性2.调节离子通道开放4.抑制心肌收缩力5.对心肌细胞凋亡的调控6.抑制血小板聚集和粘附7.抑制血细胞黏附8.调节血管平滑肌细胞增生9.促进血管增生10.清除氧自由基3.控制血管有关的血流动力学特性2.调节离子通道开放4.抑制34NO产生不足会影响心血管系统的正常功能，但另一方面，过量的NO又会导致心脏损伤。◆在心肌缺氧条件下，eNOS水平代偿性地增加，从而增加NO的产生，NO继而松弛血管，改善心脏供血；◆但同时NO又与IRI过程中生成的超氧阴离子自由基协同损伤心肌。在这一病理生理条件下，NO呈现出典型的“双刃剑”效应，既具有保护作用，又能引起损伤。NO产生不足会影响心血管系统的正常功能，但另一35NO的生理及病理作用仍然有许多问题有待更加深入地研究。进一步研究NO的生理功能及病理作用，必将使人类加深对许多生理现象以及疾病本质的了解，并为设计、合成治疗有关疾病的新药指明方向。magicgasmolecule!NO----NO的生理及病理作用仍然有许多问题有待更加深入地研36NO供体是指具有能释放NO的不同结构的化合物。NO对心血管系统及神经系统的作用，具有广泛的医用价值及开发前景。由于NO在体内半衰期极短，仅数秒钟，一般仅起局部作用；而且，吸入NO给药的途径不方便。故开发有临床实用价值的NO供体，既可作为一种NO体内的运输形式，又可作为一种贮存形式，明显延长半衰期。现已有几类不同结构的NO供体用于临床，在治疗多种疾病中起重要作用。NO供体是指具有能释放NO的不同结构的化合物。37硝普钠脉导敏S-亚硝基谷光甘肽：用于临床防止惊厥以及阻止血小板凝集。

硝酸甘油，硝酸异山梨酯，亚硝酸异戊酯硝普钠脉导敏S-亚硝基谷光甘肽：用于临床防止惊厥以及硝酸甘油38◆抗增生◆抗血小板聚集◆参与免疫调节◆IRI中扮演重要角色◆

NO供体药物在心血管疾病、阳痿和妊高征的治疗中占重要地位,并可望成为急性胰腺炎和白血病的治疗药物之一。◆抗增生39环氧酶(COX)为前列腺素合成酶COX-1：结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，有调节血小板功能，保护胃粘膜,调节肾血流量分布等作用COX-2：诱导型，各种理化和生物致病因子可以诱导炎症反应细胞COX2表达，增加PGs合成环氧酶(COX)为前列腺素