肺动脉高压研究进展

关于肺动脉高压研究进展2肺循环高压（Pulmonarypulmonaryhypertension，肺高压）是由多种心、肺或肺血管本身疾病所引起，表现为肺循环的压力和阻力增加，包括肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH），肺静脉高压和混合性肺动脉高压，可引起一系列临床表现，最终导致右心功能衰竭肺循环高压定义第2页,共93页，2024年2月25日，星期天3肺高压平均PAP（mmHg）休息>25运动>30轻度<30中度30～45重度>45正常成人在海平面时平均肺动脉压力（PAP）是12～16mmHg肺高压诊断标准海平面、静息时右心导管检查第3页,共93页，2024年2月25日，星期天4程度分级（新）症状(NYHA）超声心动图（sPAP）心导管术（mPAP）轻度I35－55mmHg21－40mmHg中度II＞55mmHg＞40mmHg重度III右心功能下降↓↓SvO2＜60％极重度IV右心功能下降↓↓↓SvO2＜50%第4页,共93页，2024年2月25日，星期天5目前我国在肺高压诊断中主要存在问题诊断术语混乱，概念不清晰

PulmonaryhypertensionPulmonaryarterialhypertension

原发性肺动脉高压特发性肺动脉高压缺乏规范的诊断流程及标准不重视右心导管检查和急性药物试验基本没有开展6分钟步行距离（6MWD）试验第5页,共93页，2024年2月25日，星期天6肺动脉高压（Pulmonaryarterialhypertension，PAH）静息状态下肺动脉平均压大于25mmHg，运动状态下大于30mmHg动脉型肺动脉高压的诊断还需满足肺小动脉楔压≤15mmHg

肺血管阻力＞3wood单位心排血量正常或降低第6页,共93页，2024年2月25日，星期天7分类第7页,共93页，2024年2月25日，星期天81998年WHO肺高压分类

原发性肺动脉高压（primarypulmonaryhypertension，PPH）肺静脉高压与呼吸系统疾病和/或低氧血症相关的肺动脉高压由于慢性血栓形成和/或栓塞疾病的肺动脉高压由于直接影响肺血管疾患造成的肺动脉高压第8页,共93页，2024年2月25日，星期天9

肺动脉高压肺静脉高压与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺循环高压慢性血栓和/（或）栓塞性肺循环高血压混合性肺循环高血压其中各大类总共又分为21个亚类2003年威尼斯会议肺高压分类第9页,共93页，2024年2月25日，星期天102003年威尼斯会议肺高压分类

1、肺动脉高压： 2、左心疾病性肺动脉高压

特发性肺动脉高压

3、肺疾病和/或低氧血症性肺动脉高压

家族性肺动脉高压4、慢性血栓形成和/或栓塞性疾病所引

相关性：结缔组织病

引起的肺动脉高压

HIV感染

5、影响肺血管结构的其他肺动脉高压 药物和毒素 （如结节病） 门脉高压 节食药 先心病 新生儿持续性肺动脉高压 明显的肺静脉和/或肺毛细血管受累第10页,共93页，2024年2月25日，星期天11肺静脉高压左心房或心室疾病左心瓣膜疾病中心肺静脉外源性压迫纤维化纵隔炎淋巴结/肿瘤肺静脉闭塞性疾病其他

第11页,共93页，2024年2月25日，星期天12与呼吸系统疾病和/或低氧血症相关

肺动脉高压慢性阻塞性肺病间质性肺病睡眠呼吸紊乱肺泡低通气紊乱长期高海拔生活新生儿肺病肺泡毛细血管发育异常其他

第12页,共93页，2024年2月25日，星期天13由于慢性血栓形成和/或栓塞疾病的

肺动脉高压近端肺动脉血栓栓塞远端肺动脉阻塞肺栓塞（血栓、肿瘤等）原位血栓形成Sickle细胞疾病第13页,共93页，2024年2月25日，星期天14由于直接影响肺血管疾患造成的

肺动脉高压炎症血吸虫病结节病其他肺毛细血管瘤

第14页,共93页，2024年2月25日，星期天15流行病学第15页,共93页，2024年2月25日，星期天16流行病学

发病率特发性肺动脉高压 15－35人/百万人口左向右分流性先天性心脏病 13％结缔组织病（全身硬化症） 16％慢性阻塞性肺疾病 20％睡眠呼吸暂停综合征 20％－27％肺血栓栓塞性疾病 3.1％－5.0％肝硬化 2％－5％

HIV感染 0.5％第16页,共93页，2024年2月25日，星期天17流行病学阜外心血管病医院1996－2005年统计资料

10年间住院人数为106640例，其中肺动脉高压患者为7085例，占住院患者的6.63％

2004－2005年肺动脉高压患者住院构成比较以往明显增加（P＜0.0001）第17页,共93页，2024年2月25日，星期天18

流行病学

阜外心血管病医院10年各类肺动脉高压构成比先心病性肺动脉高压 65.93％左心疾病性肺动脉高压 22.61％血栓性肺动脉高压 5.66％特发性肺动脉高压 3.77％呼吸性肺动脉高压 0.89％胶原血管病性肺动脉高压 0.61％肺血管炎性肺动脉高压 0.51％肝病门脉高压性肺动脉高压 0.03％第18页,共93页，2024年2月25日，星期天19流行病学自然病程美国NIH194例特发性肺动脉高压患者：平均生存期仅2.8年，1年、3年和5年生存率分别为68％、48％和34％结缔组织疾病并发肺动脉高压患者中位数寿命仅为1年，其中系统性硬化症所致的肺动脉高压2年生存率为40%－55％

WHO功能分级I和II级患者平均生存时间为58.6月，而III级为31.5月第19页,共93页，2024年2月25日，星期天20

流行病学

苏格兰调查死亡率胶原血管疾病相关的肺动脉高压1年病死率为25％，而5年病死率则升至70％慢性栓塞性肺动脉高压患者，肺动脉平均压＞30mmHg者3年病死率达90％第20页,共93页，2024年2月25日，星期天21发病机制第21页,共93页，2024年2月25日，星期天22发病机制

遗传机制（geneticbackground）低氧（hypoxia）钾通道（potassiumchannel）体液调控（humoralcontrol）第22页,共93页，2024年2月25日，星期天23遗传机制BMPR-II基因编码细胞表面II型骨形成蛋白受体（bonemorphogeneticproteintypeIIreceptor-II,BMPR-II）BMPR-II配体先结合于II型受体，然后聚集到I型受体，通过调控基因转录，抑制血管生长BMPR-II杂合子突变是家族性肺动脉高压的基础，BMPR-II杂合子突变导致细胞增殖和血管重塑大约60%家族性肺动脉高压和26%散发病例有BMPR-II基因杂合子突变第23页,共93页，2024年2月25日，星期天24低氧

氧分压是肺血管张力的主要调控因子低氧血症是造成COPD相关肺动脉高压的主要原因人类肺动脉对缺氧的血管收缩反应存在显著个体差异

第24页,共93页，2024年2月25日，星期天25低氧第25页,共93页，2024年2月25日，星期天26钾通道

血管平滑肌表面的钾通道调控细胞内钙离子浓度，因此调控肌肉收缩的程度电压门控钾通道（voltage-gatedpotassiumchannel，Kv）是参与肺动脉平滑肌细胞低氧收缩反应的主要亚型急性低氧抑制Kv功能，慢性低氧减少肺动脉平滑肌细胞Kv通道的表达

第26页,共93页，2024年2月25日，星期天27钾通道PPHKv1.5表达选择性地减少，Kv通道功能受害，导致膜去极化和血管收缩食欲抑制剂右芬氟拉明通过抑制Kv2.1通道活性，导致肺动脉高压发生HIV感染则通过蛋白激酶C依赖形式直接抑制Kv1.3的表达来诱发血管收缩第27页,共93页，2024年2月25日，星期天28钾通道第28页,共93页，2024年2月25日，星期天29体液调控

肺血管收缩和舒张是由循环中收缩因子和舒张因子共同调控收缩因子：血栓素A2（TXA2）和内皮素-1（ET-1）舒张因子：前列环素（PGI2）和一氧化氮（NO）慢性肺动脉高压：内皮细胞受损，血管收缩/舒张失衡，血管收缩占优势

第29页,共93页，2024年2月25日，星期天30体液调控第30页,共93页，2024年2月25日，星期天31内皮损伤血管舒张因子表达下降（PGI2、NO、肝素样物质）血管收缩的因子过度表达（ET-1、TXA2、5-HT血管收缩、重塑和原位血栓形成体液调控

第31页,共93页，2024年2月25日，星期天32前列环素（PGI2）血管内皮细胞产生强力的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂，抑制ET-1释放重度肺动脉高压病人：花生四烯酸代谢失衡，PGI2合成酶表达减少PGI2及其类似物还可抑制血管平滑肌细胞增生PGI2合成酶基因转染可抑制血管重构

第32页,共93页，2024年2月25日，星期天33内皮素（ET）

内皮细胞和上皮细胞是肺内ET-1的主要来源强效的血管收缩剂和有丝分裂原内皮素通过两种G蛋白偶联受体ETA和ETB发挥作用ETA：近端肺动脉，介导血管收缩和增殖ETB：末梢阻力血管，调控ET-1在肺部的清除，并通过释放NO、前列环素和抑制内皮素转换酶（ECE）表达使血管扩张第33页,共93页，2024年2月25日，星期天34一氧化氮（NO）NO通过NO合成酶（NOS）从L-精氨酸合成扩张系统和肺血管抑制血管细胞生长和迁移吸烟者肺动脉内皮细胞NO合成酶表达降低24%

第34页,共93页，2024年2月25日，星期天35体液调控第35页,共93页，2024年2月25日，星期天36体液调控第36页,共93页，2024年2月25日，星期天37病理

内皮细胞功能失调导致血管收缩增强和血管舒张减弱平滑肌细胞增生引起肺血管重构造成疾病不可逆肺血管床进行性闭塞进行性右心衰竭和死亡

第37页,共93页，2024年2月25日，星期天38病理内膜细胞增生中层平滑肌肥厚细动脉肌化原位血栓形成致丛样病变（plexiformlesion）有作者认为PPH实际上是肺动脉内皮细胞瘤

第38页,共93页，2024年2月25日，星期天39诊断策略第39页,共93页，2024年2月25日，星期天40

诊断策略评估病因确诊疑诊第40页,共93页，2024年2月25日，星期天41疑诊--症状初始症状（%）诊断时（%）呼吸困难6098乏力1973胸痛747接近昏厥541昏厥836下肢水肿337心悸533第41页,共93页，2024年2月25日，星期天42疑诊--体征体征发生率（%）P2亢进93三尖瓣返流40右心第4心音38外周型水肿32右心第3心音23紫绀20肺动脉瓣关闭不全13第42页,共93页，2024年2月25日，星期天43疑诊--心电图电轴右偏右心室肥厚：V1导联出现大R波和小S波，R/S比值>1。V5或V6导联出现大S波和小R波，R/S比值<1右心房增大：在II、III和aVF导联出现高的P波（>2.5mm）

第43页,共93页，2024年2月25日，星期天44疑诊--胸部影像检查主肺动脉及肺门动脉扩张外周肺血管稀疏（截断征）右心房室扩大

第44页,共93页，2024年2月25日，星期天45疑诊--胸部影像检查第45页,共93页，2024年2月25日，星期天46疑诊--胸部CT通过CT扫描测定主肺动脉直径可预测肺动脉高压平均肺动脉直径≥29mm，预测肺动脉高压有87%的敏感性和89%的特异性平均肺动脉直径≥29mm，同时3/4个肺叶动脉/支气管比例>1：1，则特异性升至100%第46页,共93页，2024年2月25日，星期天47肺动脉直径/主动脉直径>1（rPA>1），与平均肺动脉压力升高显著相关原发性和继发性肺动脉高压病人HRCT扫描可发现马赛克（mosaic）征，这种征象提示肺实质灌注的区域性差异

疑诊--胸部CT第47页,共93页，2024年2月25日，星期天48疑诊--血清标记物

BNP（脑钠肽）：正常血浆水平<18pg/ml肺间质纤维化合并PAH患者BNP水平显升高用BNP浓度来预计中重度肺循环高压，其敏感性为100%，特异性89%第48页,共93页，2024年2月25日，星期天49疑诊--肺功能检查

轻度限制性和阻塞性通气功能障碍第49页,共93页，2024年2月25日，星期天50确诊--超声心动图最常用方法：三尖瓣返流压差法在不合并肺动脉瓣狭窄及流出道梗阻情况时，肺动脉收缩压（sPAP）等于右室收缩压（RVSP）改良Bernoulli公式：RVSP=4V2+RAP

其中v表示三尖瓣返流峰速（velocityoftricuspidregurgitation，VTR，m/s），RAP为右房压

第50页,共93页，2024年2月25日，星期天51Arcasoy：374肺移植病人，右心导管显示25%病人有肺动脉高压（平均收缩期PAP42mmHg），而心超则为44%，两者有相关性（r=0.69）由心脏超声估测的肺动脉压力，52%压力值超过心导管10mmHg，48%心导管检查正常者误诊为肺动脉高压确诊--超声心动图第51页,共93页，2024年2月25日，星期天52确诊--右心导管检查

右心导管检查仍然是测定肺动脉压力的金标准肺毛细血管楔嵌压，以排除肺静脉高压测试肺血管反应性，用于肺动脉高压治疗前的急性血管扩张试验测定心腔内血氧含量，有助于诊断先天性分流性心脏病第52页,共93页，2024年2月25日，星期天53病因--病史包括既往史、个人史、婚育史和家族史特别是肺部病史、心脏病史、肝病史、结缔组织疾病史、睡眠呼吸障碍、静脉血栓病史、HIV感染、血吸虫疫区居住史等家族有无任何类型的肺动脉高压患者等服用特殊药物史，如减肥药物的应用第53页,共93页，2024年2月25日，星期天54病因--症状体征

端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难提示肺静脉压升高和肺充血Raynaud现象、关节肿痛、皮疹、红斑提示结缔组织疾病疾病相关肺动脉高压打鼾者或有呼吸暂停病史者需要将睡眠呼吸障碍考虑为肺动脉高压的基础疾病第54页,共93页，2024年2月25日，星期天55病因--血液和免疫学检查

血常规、血生化常规检查血清学检查某些自身抗体对于诊断结缔组织病相关性肺动脉高压意义较大在家族性肺动脉高压患者，应对病人和亲属进行遗传学检查（BMPR2基因突变）第55页,共93页，2024年2月25日，星期天56病因--肺功能测定

肺功能检查对于肺动脉高压的分类也有作用，了解患者有无各种通气障碍

第56页,共93页，2024年2月25日，星期天57病因--多导睡眠监测

可诊断睡眠呼吸障碍相关肺动脉高压

第57页,共93页，2024年2月25日，星期天58病因--肺通气灌注扫描

如果肺通气灌注扫描表现为不同程度的肺段或肺叶灌注缺损，提示存在诊断慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH）

第58页,共93页，2024年2月25日，星期天59病因--CT和MR检查

肺动脉内有无占位，血管壁有无增厚及充盈缺损性改变。主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等CT和MR血管造影检查用于排除CTEPH了解有无肺间质病变及其程度，肺及胸腔有无占位第59页,共93页，2024年2月25日，星期天60评估--肺动脉压力上升的程度

轻度：26～35mmHg中度：36～45mmHg重度：>45mmHg

第60页,共93页，2024年2月25日，星期天61评估--靶器官损害

右心结构和功能改变超声心动图右心导管检查第61页,共93页，2024年2月25日，星期天62评估--功能分级

纽约心脏学会（NYHA）心功能分级标准I级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥II级：体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥III级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常活动即可引起上述症状IV级：不能从事任何体力活动，休息时亦有呼吸困难、乏力等症状以及右心衰竭体征，任何体力活动后加重第62页,共93页，2024年2月25日，星期天63评估--运动耐量

6分钟步行试验（6-minwalktest，6-MWT）心肺运动试验

第63页,共93页，2024年2月25日，星期天64评估--生物标记物

BNP与肺动脉高压患者功能状态和预后相关，BNP可作为肺动脉高压病人随访评价的参数第64页,共93页，2024年2月25日，星期天65治疗第65页,共93页，2024年2月25日，星期天66治疗

肺动脉高压发病机制：血管收缩血管增殖治疗的选择：血管扩张剂抗增殖活性制剂

第66页,共93页，2024年2月25日，星期天67治疗--血管扩张试验

采用安全、短效血管扩张剂最理想的血管扩张剂是吸入NO（对肺血管床呈高度特异性，对系统循环无效应）平均肺动脉压力（PAP）降低超过10mmHg，心输出量没有改变甚至增加提示阳性第67页,共93页，2024年2月25日，星期天68治疗--血管扩张试验大部分肺动脉高压病人（75%）急性血管扩张试验阴性血管扩张试验阳性病人可口服钙通道阻滞剂扩张血管

第68页,共93页，2024年2月25日，星期天69治疗--前列腺素（静脉）持续静脉注射依前列醇（Epoprostenol）是肺动脉高压最有效的方法血管扩张试验阴性者也有改善，提示长期治疗可能影响细胞增殖FDA：PPH或与硬化症相关肺动脉高压依前列醇可应用于肺动脉高压但肺实质和左心功能正常的病人伊洛前列素（Iloprost）半衰期较长（20～30分钟）

第69页,共93页，2024年2月25日，星期天70治疗--前列腺素（皮下）经皮Treprostinil（UT-15）可通过微泵系统作持续经皮输注Treprostinil静脉给药时半衰期为45分钟，而经皮下给药时3～4小时急性血液动力学效应与静脉前列环素相似

第70页,共93页，2024年2月25日，星期天71贝前列素（Beraprost）：口服前列环素口服达峰时间在30分钟内，半衰期为30～40分钟贝前列素应仅限于较轻肺动脉高压病人，如NYHAII和NYHAIII早期病人

治疗--前列腺素（口服）第71页,共93页，2024年2月25日，星期天72雾化伊洛前列素是强效的肺血管扩张剂在降低肺动脉压力和增加心脏输出方面比吸入NO更有效药物作用时间短是其主要缺点，需吸入6～12次/天以保持临床反应

治疗--前列腺素（雾化）第72页,共93页，2024年2月25日，星期天73吸入伊洛前列环素治疗严重肺动脉高压OlschewskiH等NEnglJMed2002；347（5）：322－329203例患者NYHAIII或IV级特发性肺动脉高压、胶原血管性疾病和无手术适应症的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者治疗方法及疗程：伊洛前列环素治疗组每日吸入依洛前列环素6－9次，每次2.5或5ug，疗程3个月治疗--前列腺素（雾化）第73页,共93页，2024年2月25日，星期天746分钟步行距离：治疗组步行距离平均增加36米NYHA功能分级：较对照组降低I-II级Malher呼吸困难指数：较对照组明显改善肺动脉压力：治疗组明显下降肺血管阻力：肺血管阻力明显下降临床恶化和死亡情况：与对照组相比无差异

吸入伊洛前列环素对于心功能III或IV级的重度肺动脉高压患者是有效的治疗--前列腺素（雾化）第74页,共93页，2024年2月25日，星期天75治疗--前列腺素（雾化）

平均步行距离变化第75页,共93页，2024年2月25日，星期天76治疗--内皮素（ET）受体拮抗剂

波生坦（Bosentan）为非选择性ETA/ETB拮抗剂长期口服可改善肺动脉高压病人的运动能力和血液动力学联合内皮素拮抗剂和PGI2类似物可能比单一制剂更有效

第76页,共93页，2024年2月25日，星期天77Bosentan治疗肺动脉高压疗效的双盲、安慰剂对照研究RubinNEnglJMed2002；346（12）：896－903213例患者NYHAIII或IV级特发性肺动脉高压或结缔组织相关性PAH患者，均有严重的肺动脉高压症状所有患者随机分成安慰剂对照组以及Bosentan125mgbid治疗组和Bosentan250mgbid治疗组。至少治疗16周，最初4周的剂量为62.5mgbid，随后增加至目标剂量。对照组则接受相同剂量的安慰剂治疗--内皮素（ET）受体拮抗剂

第77页,共93页，2024年2月25日，星期天78治疗--内皮素（ET）受体拮抗剂

步行距离变化

第78页,共93页，2024年2月25日，星期天79125mgbidBosentan治疗肺动脉高压是安全有效的治疗--内皮素（ET）受体拮抗剂

第79页,共93页，2024年2月25日，星期天80治疗--吸入NO

快速有效的肺血管舒张剂，选择性作用于肺血管吸入NO后血管扩张仅发生于通气区域，改善了通气/灌注（V/Q）的匹配，有利于氧合吸入NO生物半衰期短（3～5秒），其生物作用通过与血红蛋白相互反应被快速消除，不会引起全身血压下降，优于钙离子拮抗剂和其它血管舒张剂第80页,共93页，2024年2月25日，星期天81目前吸入NO已成功地用于急性病人，可作为末期肺动脉高压病人肺移植前的一个桥梁因为NO是通过NO合成酶从L-精氨酸合成，补充L-精氨酸对肺动脉高压病人可能有利

治疗--吸入NO

第81页,共93页，2024年2月25日，星期天82治疗--钙通道阻滞剂

选择性地阻滞细胞膜慢通道，减少钙离子内流，使血管平滑肌舒张仅有1/4的病人有反应用量比治疗全身高血压或冠心病的剂量要大仅用于血管扩张试验阳性的病人钙通道阻滞剂不能用于有显著心功能不全的病人

第82页,共93页，2024年2月25日，星期天83急性血管反应性试验阳性且无右心功能衰竭肺动脉高压患者可选用钙离子拮抗剂，如地尔硫卓或氨氯地平地尔硫卓的起始剂量为30mgtid；如患者未出现严重副作用，如低血压、心动过缓等，则逐渐加量至120mgtid，3个月后若反应良好，可继续加量氨氯地平可由2.5mgqd逐渐加量至10mgqd治疗--钙通道阻滞剂

第83页,共93页，2024年2月25日，星期天84OlivierSitbon557例特发性肺动脉高压患者进行急性肺血管反应性试验70例反应阳性患者（仅占12.6％）接受钙离子拮抗剂（地尔硫卓或尼群地平）治疗，其中仅38例患者长期获益（6.82％）经（7.0±4.1）年观察，38