2024葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀药学专家共识

2024葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀药学专家共识球性公共卫生问题。中国是全球糖尿病第一大国患病率从1980年的0.67%攀升至2017年的12.8%。糖尿病通常伴随各种急性/慢性并发症，疾病负担严重然而我国患者血糖达标率不及50%。2型糖尿病(type2diabetes葡萄糖激酶激活剂(glucokinaseactivator,GKA)多格列艾汀(dorzagliatin)是我国自主研发的一种具有新型作用机制的口服降糖药物。2022年9月30日，多格列艾汀片经国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准上市，适用于改善老年医学中心、中国医药教育协会老年药学专临床实践、采用德尔菲法经过3轮专家意见收集和充分研讨拟定了《葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀药学专家共识》,旨在为多格列艾汀的临床合理内分泌细胞以及肝脏等葡萄糖储存与输出器官中的葡萄糖激酶(glucokinase,GK),可改善T2DM患者血糖稳态失调。2022年12多格列艾汀CAS号：1191995-00-2;分子式：C22H27CIN4O5;多格列艾汀片属于生物药剂学分类系统(bio-pharmaceutics溶出度<45%;pH6.0~7.0时，30min溶出度>85%。布，是血糖调控系统中的传感器，在维持人体葡萄从而调控控糖激素的释放和葡萄糖处置，维胰岛β细胞与肝细胞中GK表达量均显著下降约40%,肝细胞中GK活性下降约50%。GK功能的减弱引起葡萄糖利用能力降低，导致T2DM患者血糖升高。GK表达量越低，糖化血红蛋白(hemoglobinAlc,HbA1c)多格列艾汀是GK激活剂，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏等器官中的GK靶点，通过改善T2DM患者受损的GK功能，促进葡萄糖刺激胰岛素分泌和胰高糖素样肽-1(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)分泌，进而改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗，重塑机GK的动力学曲线呈S形，与葡萄糖在酶动力学上有正协同性，希尔系数(Hillcoefficient,nH)为1.7,呈现出GK酶活性的葡萄糖浓度依赖性，即其酶活性随葡萄糖浓度增加而升高，当葡萄糖浓度降低时，GK值(S0.5)和提高GK的酶反应最大速度(Vmax)来增加GK与其底物(葡萄糖)的亲和力，提高GK对葡萄糖代谢的催化效率，具有良好的酶动力学特征。多格列艾汀对nH的影响较小，可保持GK与葡萄糖之间动相对于其他的酶、受体、离子通道等，多格列艾汀对GK具有高度的特异口服给药后吸收快速，中位达峰时间(Tmax)在2位位于肠道前端的十二指肠、空肠I段和空肠Ⅱ段。T2DM患者每日两次口服给药，4d后达到血浆药动学稳态，与单次给比范围为1.0～1.8。分布：多格列艾汀人血浆蛋白结合率为93.3%,且不依赖于多格列艾汀血浆药物浓度。健康受试者单次口服50mg后，多格列艾汀平均表观分布容积(Vd/f)为115L。消除健康受试者口服多格列艾汀后1周内大部分经粪便(59.20%)和尿液(35.07%)排出，约8.15%剂量以原形药物经尿液排出。T2DM患者单次口服多格列艾汀后的表观终末半衰期(t1/2)为6.6～8.6h,表观稳态口服清除率为14.1Lh-1。等效性试验。给药方案包括多格列艾汀单药和与其联合二甲双胍治疗可全面改善HbA1c、FPG及2hPPG水平。4.1单药治疗线降幅>1%),有效降低餐后2h血糖(2-hourpost-mealblood日两次组治疗12周后HbA1c相对于基线降低程度最大(-1.12%)。Ⅲ汀后4周HbA1c水平开始下降，第12周达到最大下降幅度。第24周多格列艾汀组HbA1c水平较基线降低1.07%(安慰剂组降低0.50%,mmol·L-1;P<0.001);多格列艾汀组42.5%的患者达到HbA1c<7.0%(安慰剂组为17.3%,P<0.001)。第24~52周开放治疗期间，多格列艾汀组HbA1c持续下降，第52周比基线下降1.11%。此外，部或7.0%≤HbA1c<8.0%),糖尿病缓解概率达到65.2%。DREAM研究中有16例受试者在SEED研究期间接受多格了动态血糖，结果显示，在SEED阶段单药治疗46周期间，多格列艾汀明显改善24h血糖波动,并提升葡萄糖目标范围内时间(timeinrange,TIR)至83.7%。汀与二甲双胍联合使用可实现机制互补。临床试多格列艾汀与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验(DAWN研究)结第4周开始下降，并一直维持到24周治疗期结束。第24周时，多格列艾汀联合二甲双胍组HbA1c水平较基线下降1.02%(安慰剂联合二甲双胍组HbA1c水平下降0.36%,P<0.0001)、FPG水平较基线降低0.67mmol·L-1(安慰剂组联合二甲双胍组降低0.29mmolL-1,P<0.05)2h-PPG水平较基线下降5.45mmol·L-1(安慰剂组联合二甲双胍组降低2.97mmolL-1,P<0.0001);多格列艾汀联合二甲双胍组有44.4%的患者HbA1c水平<7.0%安慰剂组联合二甲双胍组为10.7%,P<0.0001)。第24～52周开放治疗期间，多格列艾汀联合二甲双胍组HbA1c的下降始终持续，第52周较基线降低0.81%。安慰剂组患者由安慰剂联合二甲双胍组转换为多格列艾汀联合二甲双胍治疗后，观察到类二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase4,DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运体(sodium-glucosecotransporter-2,SGLT-2)抑制剂和胰高血糖素样肽1(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)受体激动剂是近(SGLT-2抑制剂)联合治疗T2DM患者的I期研究结果显示，多格列艾推荐意见1:多格列艾汀单药治疗T2DM患者可显著降低T2DM患者的HbA1c水平(相较基线降幅>1%),有效降低2h-PPG,且作用较推荐意见2:二甲双胍联合多格列艾汀治疗二甲双胍控制不佳的T2DM患者可改善HbA1c(相较基线降幅>1%)、FPG及2h-PPG等血5.1不良反应发生情况汇总的数据来自于1项为期12周的安慰剂对照试验，2项包括了24周的安慰剂对照双盲治疗期及28周的开放治疗期,总治疗时间为52周的临床试验，包含本品单药治疗及与二甲双胍联合治疗，反映了1206例T2DM受试者使用本品75mg每日两次，总体暴露880.35人年的情况，包含安慰剂对照期的本品治疗人数743例，安慰剂组人数590例。3项随机双盲安慰剂对照研究中与本品有关的发生率≥0.5%的ADR如下(表1),在多格列艾汀单药及与二甲双胍联合使用的Ⅲ究未见使用多格列艾汀增加对心血管有临床意义的多格列艾汀单药治疗的Ⅲ期临床试验结果显示，多格列艾汀治疗24周内有临床意义的低血糖事件(血糖水平<3.0mmol·L-1)发生率分别为0.3%(1例),无严重低血糖事件发生，无患者因低血糖退出研究；治疗52周内经暴露调整的临床显著低血糖事件的发生率为0.006事件/患者年。多格列艾汀与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验结果显示，治疗24周内联合组有临床意义的低血糖事件的发生率为0.8%(3例),无严重低血糖事件发生，无患者因低血糖退出研究；治疗52周内联合组有临床意义的低血糖事件发生率<1%,无严重低血糖事件发生。多格列艾汀较低的低血糖风险与其与GK结合的作用机制密切相关。GK存在3种构象，因葡萄糖水平不同而缓慢相互转化。当葡萄糖浓度较及处理包括且不限于以下情况：(1)如出现低血糖，患者如果有未察觉的低血糖，或出现过至少1次严重3级低血糖或不明原因的2级低血糖，建议重新评估血糖控制目标并调整治疗方案，降低未来发生低血糖的风险，意识清楚者口服15～20g糖类食品(葡萄糖为佳),意识不清楚者给予50%葡萄糖液20～40mL(静脉注射)或胰高糖素0.5～1.0mg(肌内注射),并每15min监测血糖1次。(2)如出现肝酶上升相关的临床表现，如出现高血压相关的临床表现，需及时给予患者指导和必要的降压治疗。(5)如出现尿酸上升相关的临床表现，需及时给予指导并进行检测和降尿酸治疗。(6)如出现转氨酶升高，多数为一过性，转氨酶在正常值上限2.5倍内，可继续应用，并启动保肝治疗，2周后复查肝功能；如超过2.5推荐意见3:多格列艾汀单药及联合二甲双胍治疗T2DM患者，整体滤过率(estimatedglomerularfiltra-tionrate,eGFR)eGFR<15单剂量口服多格列艾汀25mg后，轻度肝功能损害受试者康受试者分别升高约18%和20%,研究认为这些差异不具有临床意义。(Child-PughB级),多格列艾汀的平均AUC和Cmax相对于匹配的对照健康受试者分别升高约83%和18%。中度和重度肝功能损害患者(Child-PughB~C级)不推荐使用。多格列艾汀现有临床试验中纳入患者的年龄上限为75岁，未发现多格列艾汀在老年(65～75岁)与较年轻受试者(≤65岁)中疗效及安全尚未确定多格列艾汀在18岁以下儿童及青少年患者中的安全性和有推荐意见4:不同程度肾功能不全(未进行透析)T2DM患者均可接推荐意见5:轻度肝功能损害患者(Child-PughA级)可以使用多C级)不推荐使用。推荐意见6:老年患者(≤75岁)不推荐调整剂量。多格列艾汀不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。尚无研究显示血液透析能清除多格列艾CYP3A4诱导剂会降低多格列艾汀暴露量，与CYP3A4诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)合用应谨慎。CYP3A4强效或中效抑制剂会增加多格列艾汀的暴露量，与强效或中效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、阿扎沙奎那韦、泰利霉素和葡萄柚汁)合用应谨慎。推荐意见7:患者如漏药，不推荐补服，下一剂正常服