糖尿病分型和LADA

关于糖尿病分型和LADA糖尿病分型(ADA1997/WHO1999)1A型:免疫介导，包括以前所称的IDDM和LADA；1.起病急（幼、青少年）或缓（成人多见）易发生DKA，需用胰岛素控制糖代谢；2.HLA易感基因；3.自身抗体阳性；4.伴随其他自身免疫性疾病1B型（特发1型):酮症起病，需胰岛素治疗，但B细胞功能不一定呈进行性减退，自身抗体均阴性；2型:无胰岛自身抗体，胰岛功能较好，不依赖胰岛素治疗，很少出现自发性DKA;其他特殊类型妊娠期DM第2页,共40页，2024年2月25日，星期天糖尿病分型似乎越来越困难？第3页,共40页，2024年2月25日，星期天糖尿病分型的困难所在*部分1型糖尿病患者无胰岛自身抗体(特发1型DM?)*部分2型糖尿病患者携带胰岛自身抗体(LADA?)*酮症倾向2型DM(非典型DM)第4页,共40页，2024年2月25日，星期天1型糖尿病1型DM自身免疫性1型DM特发1型DM胰岛自身抗体LADA经典1型DM+–青少年1型DM成人1型DMLADA-1型LADA-2型起病年龄(20岁)青少年成年急骤隐匿GAD-Ab滴度(0.3)高低第5页,共40页，2024年2月25日，星期天

糖尿病分型诊断糖尿病1型2型抗体自身免疫性特发性

阳性

阴性抗体

阳性LADA现代标准(抗体状态)：按病因发病学划分（ADA1997/WHO1999）临床现状(临床特点)：2型糖尿病抗体

阴性第6页,共40页，2024年2月25日，星期天1型与2型糖尿病的部分类似性一、发病机制： 1.炎症、细胞因子2.胰岛素抵抗3.胰岛B细胞功能减退二、临床表现： 1.发病年龄2.肥胖3.酮症倾向第7页,共40页，2024年2月25日，星期天

100%BetaCellMass0%

InsulinresistanceT1DMT2DMLADA-2LADALADA-1Type1Type1.2?Type1.5Type1.7?Type2糖尿病表现为连续的疾病谱第8页,共40页，2024年2月25日，星期天时间

学者

成果

1974

Battozzo

发现ICA

1977

Irvine

成年NIDDM患者ICA阳性

1984

？中间型(11/2型)糖尿病

1986

1987Group

Kobayashi

隐匿性（迟发性）I型糖尿病缓慢进展性IDDM

LADA研究简史（一）第9页,共40页，2024年2月25日，星期天LADA研究简史（二）时间

学者

成果

1990

Baekkeskov

证明64KD抗原为GAD建立GAD-Ab酶活检测法

1993

Tuomi

成年NIDDM患者GAD-Ab阳性提出LADA名称

1997

ADA

1A型糖尿病1999

WHO1型糖尿病免疫介导亚型第10页,共40页，2024年2月25日，星期天起病年龄从15岁至45岁不等；目前多数学者采用>30岁；年轻者LADA患病比例较高；有学者发现在7～8岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病,被称为年轻人隐匿性自身免疫糖尿病(latentautoimmunediabetesintheyoung,LADY)第11页,共40页，2024年2月25日，星期天病程的划分

两个阶段： 1、非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病，而发病6个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制； 2、胰岛素依赖期：起病后经半年~数年胰岛β细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗。第12页,共40页，2024年2月25日，星期天自起病至发生继发性口服降糖药失效时间：

平均2年左右； 短至数月，长达10余年诊断价值：只提供线索无确诊意义(误诊或漏诊)第13页,共40页，2024年2月25日，星期天BMI肥胖并非排除LADA的依据!欧美的LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列，与2型糖尿病患者无显著性差异。第14页,共40页，2024年2月25日，星期天胰岛β细胞功能LADA患者胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者;既往LADA诊断标准曾将空腹和刺激物刺激下的C肽值作为诊断依据之一；事实上，部分LADA患者（特别是LADA-2型）以胰岛素抵抗为主，故新近提出的诊断标准中未再对患者的C肽值进行限定。第15页,共40页，2024年2月25日，星期天胰岛β细胞功能的进展(1)多数呈缓慢进行性减退(2)少数长期维持一定分泌水平(3)少数在某阶段迅速衰竭第16页,共40页，2024年2月25日，星期天LADA患者空腹C肽的变化第17页,共40页，2024年2月25日，星期天LADA患者餐后C肽的变化第18页,共40页，2024年2月25日，星期天LADA患者△FCP的相关分析GAD-Ab滴度BMI发病年龄FBS病程性别家族史HbA1c相关系数-0.57-0.59-0.520.620.060.110.11-0.11P值0.0210.0350.0370.0170.8270.6740.6810.81第19页,共40页，2024年2月25日，星期天体液免疫（一）胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定作用；GAD-Ab是迄今公认的诊断LADA最敏感的免疫指标；ICA属IgG型多克隆性抗体，可能针对所有的胰岛自身抗原；

IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中阳性率低，且与GAD-Ab重叠几率大，很少用于LADA的筛查；自身抗体的阳性频率高低顺序为：GAD-Ab>ICA>IAA>IA-2A；第20页,共40页，2024年2月25日，星期天体液免疫（二）其他一些少见胰岛自身抗体，如CPH-Ab等，对LADA的诊断有一定价值，但尚未完全明确；非胰岛β细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性率较高，但对LADA的诊断无特异性；LADA作为一特殊类型的糖尿病，自身抗体参与的免疫反应与经典T1DM不尽相同。如LADA自身抗体阳性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，抗体又多以短暂、波动、低水平滴度等方式存在，从而反映β细胞损伤呈缓慢进展过程。

第21页,共40页，2024年2月25日，星期天胰岛细胞抗体诊断LADA比较

ICA

GAD-Ab

IAA

IA2-Ab

新发1型DM阳性率(%)

50～7060～8040～5060～75平均成年2型DM阳性率(%)

5～87～121~21~2诊断LADA效率

较好

最优

差

差

第22页,共40页，2024年2月25日，星期天GAD-Ab与β细胞缓慢损伤相关性更好、出现早、持续时间长、年龄跨度大、阳性率高、检测方便；GAD-Ab预测胰岛β功能与受试对象发病年龄、抗体浓度及识别表位等因素相关；对<45岁的LADA患者行GAD-Ab测定预见性好，而≥45岁者则预测价值低或需联合ICA方能较好地预测。GAD-Ab水平>60u/L时预见性最好，20~60u/L次之，<20u/L时最差；2型糖尿病患者与低浓度的GAD-Ab（+）LADA组间的C肽值无差异，只有高浓度GAD-Ab+LADA患者的β细胞功能才明显受损

第23页,共40页，2024年2月25日，星期天国外学者：1、GAD-Ab和ICA双阳性，或携带高滴度GAD-Ab的患者临床特征类似于经典1型糖尿病患者，称为“LADA-1型”；2、仅单一抗体阳性（如IA2-A等），或携带低滴度GAD-Ab者临床上更倾向于2型糖尿病患者，称为“LADA-2型”。我们的研究：1、GAD-Ab滴度>0.3为“LADA-1型”；2、0.3>GAD-Ab滴度>0.05，定义为“LADA-2型“。LADA亚型的划分第24页,共40页，2024年2月25日，星期天易感基因标志LADA具有较高的IDDM易感基因频率，如HLA-DR3/DR4、DQB1*0201/0302基因型等;其HLA表型与经典1型糖尿病并不完全相同，在正常人群亦有一定分布;胰岛素基因的Ⅰ类VNTR位点、CTLA-4基因外显子1G等位基因、MICA5等位基因等与LADA存在关联;由于目前对LADA易感基因的研究多局限于IDDM相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为临床诊断LADA的独立指标，仅起辅助作用第25页,共40页，2024年2月25日，星期天细胞免疫LADA患者体内活跃着细胞介导的自身免疫反应，评价胰岛自身抗原特异性T细胞反应将非常有助于LADA的诊断;目前主张在抗体筛查的基础上，对临床疑诊LADA但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞免疫学方面的检测，以进一步提高诊断的敏感性。第26页,共40页，2024年2月25日，星期天组织病理自身免疫性胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，可在临床发病前即出现;国外已开展利用探针标记显像技术检测胰岛炎的存在，以达到早期诊断自身免疫糖尿病的目的。第27页,共40页，2024年2月25日，星期天LADA的并发症LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于经典1型糖尿病；LADA的微血管并发症患病率与2型糖尿病相似；但其视网膜病变患病率似低于相同病程的经典1型糖尿病；LADA的大血管并发症患病率与2型糖尿病相似，但高于类似病程的经典1型糖尿病了；LADA的高血压和血脂紊乱少于2型糖尿病，但较长病程的LADA患者的代谢综合征和肥胖的患病率与2型糖尿病相近。第28页,共40页，2024年2月25日，星期天LADA的合并症较易合并与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫病,包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻及Addison病等；提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个重要组成成分，且常以APS-Ⅲ型存在.第29页,共40页，2024年2月25日，星期天糖尿病疾病谱青少年1型DM成人1型DMLADA2型DM胰岛素依赖数天数月数年不需免疫强较强中低BMI低低中高

年龄最小青年中年较老基因T1DT1D?T2DLeslieD,2006第30页,共40页，2024年2月25日，星期天

LADA早期诊断参考标准

①发病年龄＞15岁而发病6个月内无酮症发生；②发病时非肥胖；③伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体或自身免疫病；④具有IDDM易感基因；⑤胰岛自身抗体(GAD-Ab、ICA、IAA或IA2-Ab等)阳性;⑥排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。l

疑诊：①+②、③、④中任一点l

确诊：①+⑤+⑥第31页,共40页，2024年2月25日，星期天线粒体基因突变糖尿病

1、母系遗传，女性患者传递给下代，男性患者不传递给下代;2、起病早；3、常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害；4、病程中常最终需用胰岛素治疗。第32页,共40页，2024年2月25日，星期天MODY（青少年起病的成年型糖尿病）1.常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者；2.家族内至少有一个患者起病于25岁以前；3.确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗。

第33页,共40页，2024年2月25日，星期天当前LADA的诊断标准1.成年人起病（>30岁）;2.诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗;3.胰岛自身抗体阳性。胰岛自身抗体作为β细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病；而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病鉴别。第34页,共40页，2024年2月25日，星期天临床初诊T2DM患者GAD-Ab和ICA检测任意一种或以上抗体阳性二者均阴性诊断LADACPH-Ab/IA2-A/IAA检测任意一种或以上抗体阳性三者均阴性检测PBMC对胰岛相关抗原的增殖反应阳性反应阴性反应胰岛放射性核素扫描有胰岛炎无胰岛炎排除线粒体基因突变糖尿病及MODY诊断T2DM第35页,共40页，2024年2月25日，星期天LADA的治疗原则严格控制血糖，保护胰岛β细胞功能，减少慢性血管并发症，是糖尿病治疗的共同目标；干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏或促进胰岛β细胞再生修复，是LADA的病因治疗

减少胰岛自身免疫损害

保留残存β细胞功能

延缓胰岛素依赖阶段出现减少酮症酸中毒发生第36页,共40页，2024年2月25日，星期天LADA早期治疗措施①减轻胰岛β细胞负担l

小剂量胰岛素l

胰岛素+二氮嗪l

勿用磺脲类降糖药②免疫抑制l

小剂量环孢霉素Al

雷公藤甙③促进胰岛的修复l

烟酰胺④免疫调节l

卡