细胞信号转导与肿瘤

关于细胞信号转导与肿瘤细胞信号传导与肿瘤

大医二附院肿瘤科郑培实第2页,共59页，2024年2月25日，星期天一、基本理论二、与肿瘤的关系第3页,共59页，2024年2月25日，星期天细胞增殖分裂死亡/存活新生血管形成蛋白第4页,共59页，2024年2月25日，星期天细胞信号传导

Cellularsignaltransduction细胞外因子与膜受体相结合引发细胞内的一系列生物化学反应基因的转录表达开始第5页,共59页，2024年2月25日，星期天胞外信号跨膜受体受体膜内段化学反应胞内激酶（细胞核）基因开始转录表达生长因子表皮生长因子受体酪氨酸激酶生长增殖血管内皮生长因子VEGFRTNF受体TNF酪氨酸激酶Fas血管形成细胞凋亡第6页,共59页，2024年2月25日，星期天胞外信号跨膜受体受体膜内段化学反应胞内激酶（细胞核）基因开始转录表达第7页,共59页，2024年2月25日，星期天胞外信号刺激细胞增殖的因子其他重要的细胞外因子生长因子细胞因子激素、神经递质抗原肿瘤坏死因子粘附分子第8页,共59页，2024年2月25日，星期天生长因子（GrowthFactor)刺激细胞生长的多肽，种类繁多受体具有酪氨酸激酶活性特异性多样性家族性交叉性第9页,共59页，2024年2月25日，星期天生长因子

举例PDGF(Platelet-Derived)EGF(Epidermal)TGF-

(Transforming)

EPO(Erythropoietin)NGF(NerveGrowthFactor)IGF(Insulin-like)TPO(Thrombopoietin)第10页,共59页，2024年2月25日，星期天细胞因子(cytokin)多种生物学效应的小分子多肽或糖蛋白对于特定细胞（如淋巴细胞）的生长活化具有决定性作用——免疫调节作用受体不具有激酶活性种类繁多第11页,共59页，2024年2月25日，星期天细胞因子举例IFN-α、IFN-β、IFN-ω和IFN-γ

(Interferon)Interleukins(1,2,3,4…)第12页,共59页，2024年2月25日，星期天激素、神经递质刺激细胞生长通过G蛋白联接受体传递信号举例：生长激素，乙酰胆碱，肾上腺素第13页,共59页，2024年2月25日，星期天其他重要的细胞外因子抗原：刺激淋巴细胞活化，引起免疫效应。肿瘤坏死因子（TNF）粘附分子：细胞与细胞、基质的相互粘附作用。

1.炎症、伤口愈合、免疫反应发挥作用

2.肿瘤的侵袭转移

3.举例：纤粘连蛋白，层粘连蛋白，胶原蛋白第14页,共59页，2024年2月25日，星期天受体酪氨酸激酶受体G蛋白联接受体细胞因子受体淋巴细胞表面受体白介素受体粘附分子受体诱发凋亡受体cadherinintegerinsIg超家族selectin第15页,共59页，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受体（EGFR）糖基化肽链疏水跨膜区具酪氨酸激酶活性的膜内区第16页,共59页，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受体（胰岛素受体）第17页,共59页，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受体分类EGFR(HER1-4)胰岛素相关受体（insulin-R)血小板衍生生长因子受体（PDGFR）纤维细胞生长因子受体（FGFR）NGF-R肝细胞生长因子家族血管内皮生长因子家族第18页,共59页，2024年2月25日，星期天G蛋白联接受体7个跨膜区本身没有激酶活性膜内区与经典G蛋白偶联经典G蛋白：含三个亚基（αβγ），需要结合三磷酸鸟苷酸（GTP）后才能发挥功能的蛋白第19页,共59页，2024年2月25日，星期天第20页,共59页，2024年2月25日，星期天小分子量G蛋白只有一条多肽链包括Ras等6个亚家族与GTP结合后才具有生物活性激活Raf蛋白，引发瀑式激酶链的活化。最终激活胞内激酶（MAPK）第21页,共59页，2024年2月25日，星期天第二信使相对于第一信号而言第一信号与受体结合后，细胞内产生的具有生物活性的分子cAMP,cGMP,DAG,PIP，NO绝大部分通过G-蛋白联接受体产生通过胞内激酶(CAPK)将信号继续传导下去第22页,共59页，2024年2月25日，星期天MAPK和CAPK第23页,共59页，2024年2月25日，星期天胞内激酶(MAPK)第24页,共59页，2024年2月25日，星期天胞内激酶(cAPK)MAPKpathway第25页,共59页，2024年2月25日，星期天胞外信号跨膜受体受体膜内段化学反应胞内激酶（细胞核）基因开始转录表达生长因子酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶小G蛋白MAPK细胞生长肾上腺素G联蛋白受体G蛋白cAMPCAPK血糖升高第26页,共59页，2024年2月25日，星期天核受体位于胞浆内，本身即为转录因子2个结构阈：DBD、LBD较重要的2个：性激素受体和维甲酸受体第27页,共59页，2024年2月25日，星期天联结蛋白（adaptor)本身不具有任何催化活性含有特殊结构，用于蛋白结合使不同功能不同作用的蛋白形成一个复合体从而有利于信号传导第28页,共59页，2024年2月25日，星期天胞外信号跨膜受体受体膜内段化学反应胞内激酶（细胞核）基因开始转录表达生长因子表皮生长因子受体酪氨酸激酶生长增殖血管内皮生长因子VEGFRTNF受体TNF酪氨酸激酶Fas血管形成细胞凋亡第29页,共59页，2024年2月25日，星期天细胞信号传导与肿瘤第30页,共59页，2024年2月25日，星期天第31页,共59页，2024年2月25日，星期天信号传导失常所致生物学效应——肿瘤的发生与进展凋亡受抑，细胞永生化细胞周期启动，细胞周期各个检查点丢失新生血管形成细胞具有侵袭性转移耐药第32页,共59页，2024年2月25日，星期天肿瘤发病、进展所涉及的信号传导环节信号生长因子受体:EGFR激素受体:ER,AR血管生长因子:VEGF,PDGF,IGF死亡受体Integrin系统第33页,共59页，2024年2月25日，星期天TransducersRasRafRhofamilyPI-3K/AktDeathtransducersSTAT-3……Transcriptionfactorsc-Mycc-Junandc-fosSTAT-34)CREB第34页,共59页，2024年2月25日，星期天信号传导如何服务于肿瘤临床

一、诊断二、治疗第35页,共59页，2024年2月25日，星期天胞外信号跨膜受体受体膜内段化学反应胞内激酶（细胞核）基因开始转录表达生长因子表皮生长因子受体酪氨酸激酶生长增殖血管内皮生长因子VEGFRTNFRTNF酪氨酸激酶自杀程序血管形成凋亡

第36页,共59页，2024年2月25日，星期天靶向治疗（targettherapy)随着分子生物学进展,找出:(1)癌细胞表面所特有的表面标记

(2)各种信号传递的异常

以此作为新一代抗癌药物的作用目标，使癌症治疗更有效,毒性与全身性副作用更少第37页,共59页，2024年2月25日，星期天传统治疗VS靶向治疗

1.

第38页,共59页，2024年2月25日，星期天靶向药物作用于肿瘤第39页,共59页，2024年2月25日，星期天

靶向治疗分类一.单克隆抗体

(Monoclonalantibody)

1

利妥昔单抗Rituximab(Mabthera®)

2

曲妥珠单抗Trastuzumab

(Herceptin®)

3

贝伐单抗

Bevacizumab(Avastin®)

4

昔妥西单抗Cetuximab(Erbitux®)二.酪氨酸激酶抑制劑

1

伊马替尼Imatinib(Glivec®)

2

吉非替尼Gefitinib(Iressa®)第40页,共59页，2024年2月25日，星期天一、单克隆抗体第41页,共59页，2024年2月25日，星期天AdaptedfromMilstein(1980)ScientificAmerican,Oct.p.581234mmmm12341234单克隆抗体細胞融合取出脾細胞+骨髓瘤细胞各抗体分開x传统抗血清抗原免疫所有抗体混合123412341234B細胞抗原免疫小鼠後，其脾臟會產生分泌抗體的各種B細胞。每種B細胞只能分泌一種抗體，對抗各自的抗原決定基。傳統抗血清便是所有抗體的混合，得以有效保護動物個體。假如能夠把單一個B細胞挑出來培養，則可收穫單一種抗體。但是，B細胞無法在試管中培養生長。癌細胞可以在試管中持續培養生長，但無法產生所要的抗體。這些單獨的融合細胞可以大量生產單一種抗體，就是單株抗體。若把B細胞與癌細胞融合，所得到的融合細胞則可分別培養。第42页,共59页，2024年2月25日，星期天单克隆抗体的原理A.抗原+B细胞挑选能产生单一抗体的B细胞B.多发性骨髓瘤细胞+B细胞=单克隆抗体C.特异作用于跨膜受体第43页,共59页，2024年2月25日，星期天单克隆抗体举例1.Rituximab(Mabthera®)

>95%的所有B細胞非何杰金氏淋巴瘤表达CD20是嫁接鼠/人類單株CD20抗体，与B細胞表面橫跨膜抗原CD20結合细胞毒作用

→淋巴癌細胞死亡

适应症：CD20(+)的NHL第44页,共59页，2024年2月25日，星期天2.Trastuzumab(Herceptin®)

由DNA基因重組的人化单克隆抗体，作用于人表皮生长因子受体第2蛋白(humanepidermalgrowthfactorreceptor2protein,HER2)HER2是跨膜醣蛋白→支配酪氨酸激酶的活性→加速細胞的生长与分裂

HER2大量增加---poorprognosis第45页,共59页，2024年2月25日，星期天3.Bevacizumab(Avastin®)

重組的人化单克隆抗体，可选择性地结合至人类血管內皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)，

VEGF是遍布肿瘤內血管的內皮生长因子癌细胞需生成新的血管

用于转移性结直肠癌第46页,共59页，2024年2月25日，星期天4.Cetuximab(Erbitux®)

人鼠混合基因重組的单克隆抗体

→特定結合到人类表皮細胞生長因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)→阻断受体相关激酶(EGFRassociatedkinase)的磷酸化和活化→抑制細胞生長

在许多人类癌症,包括结肠癌，有EGFR的过度表达

用于转移性结肠癌

第47页,共59页，2024年2月25日，星期天二、酪氨酸激酶抑制剂1.Imatinib(Glivec®)

抑制某些具有酪氨酸激酶活性的蛋白

慢性骨髓性白血病致病机理:融合蛋白BCR-ABL→

酪氨酸激酶活性升高

→癌形成

胃肠间质瘤:細胞表面KIT蛋白質异常

→酪氨酸激酶活性升高→癌形成第48页,共59页，2024年2月25日，星期天2.Gefitinib(Iressa®)

表皮細胞生長因子(EGFR)膜内段酪氨酸激酶的专一性抑制剂

→抑制酪氨酸活性→阻止細胞內信号传导

→抑制肿瘤

非小細胞肺癌的三线用药尤其适用于亚洲女性、不吸烟者第49页,共59页，2024年2月25日，星期天3.erlotinibEGFR(HER1）酪氨酸激酶抑制剂唯一延长复发转移非小细胞肺癌患者生存期的靶向药物第50页,共59页，2024年2月25日，星期天

4.舒尼替尼（索坦）最新靶向治疗药物，双通道、多靶点酪氨酸激酶抑制剂

抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给

显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体