肠道胆固醇吸收的心血管病风险

关于肠道胆固醇吸收的心血管病风险2提纲1胆固醇代谢（肝脏和肠道）2胆固醇吸收与心血管病风险3怎样区分患者的胆固醇代谢类型第2页,共65页，2024年2月25日，星期天胆固醇代谢（肝脏和肠道）第3页,共65页，2024年2月25日，星期天4肝脏与肠道是胆固醇平衡最主要的两个器官胆固醇体内平衡是由一系列因素决定的:

胆固醇合成

食物摄入

胆固醇吸收

胆固醇排泄DietschyJMetal.JLipidRes.1993;34:1637.第4页,共65页，2024年2月25日，星期天肝脏在胆固醇体内平衡中的作用第5页,共65页，2024年2月25日，星期天6PeripheralTissuesAtheromaLiverIntestine胆固醇在肝脏内合成SynthesisAcetylCoAShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3:E2.;BuhaescuI,IzzedineH.ClinBiochem.2007;40(9-10):575.CholesterolPoolBlood第6页,共65页，2024年2月25日，星期天7AtheromaLiverIntestine肝脏向循环系统中分泌

ApoB100Lipoproteins(VLDL)VLDLCholesterolPoolVLDL=verylow-densitylipoprotein.

GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.PeripheralTissuesHepaticApoB100Blood第7页,共65页，2024年2月25日，星期天8LiverIntestineApoB100Lipoproteins向循环系统中

运输甘油三酯，胆固醇，胆固醇TGLipoproteinLipaseLDLlDLTGVLDLAtheromaPeripheralTissuesGoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;ShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3:E2.CholesterolPoolHepaticApoB100Blood第8页,共65页，2024年2月25日，星期天9LiverIntestinePeripheralTissues肝脏可以通过LDL受体清除

ApoB100LipoproteinsLDLlDLHepaticApoB100VLDLLDLRAtheromaKesanamietal.JClinInvest.1983;71:950.;GoldsteinJL,BrownMS.JBiolChem.1974;249(16):5153.;BrownMS,GoldsteinJL.ProcNatlAcadSci.1974;71:788.;GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;Rudlingetal.

ProcNatlAcadSci.1990;87:3469.CholesterolPoolBlood第9页,共65页，2024年2月25日，星期天10AtheromaLiverIntestineLDL-C占循环中胆固醇的2/3,

LDL-C可以穿透动脉内皮PeripheralTissuesHepaticApoB100VLDLNCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143.;Brownetal.JLipidRes.2004;45:1155.;Rudlingetal.ProcNatlAcadSci.1990;87:3469.;Simionescuetal.AnnNYAcadSci.1990;598:1.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:d332.CholesterolPoollDLLDLBlood第10页,共65页，2024年2月25日，星期天11AtheromaLiverIntestinePeripheralTissues肝脏可以清除乳糜微滴残留物CMRAbsorptionRemnantreceptorsIntestinalApoB48Rohlmanetal.JClinInvest.1998;101:689.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:332.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3:E2.CholesterolPoolLipoprotein

LipaseTGTGCMBlood第11页,共65页，2024年2月25日，星期天12AtheromaLiverIntestinePeripheralTissues胆固醇通过高密度脂蛋白胆固醇和CETP从动脉壁和周边组织清除LDL-C和乳糜微粒LDLRSR-BIFreeCholesterolRemnantreceptorsBarteretal.BiochimBiophysActa.1982;713:136.;Lewis,Rader.CircRes.2005;96:1221.;NCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143.;Rader.JClinInvest.2006;116(12):3090.;Singhetal.JAmerMedAssoc.2007;298(7):786.CholesterolPoolLCATNascent

HDLCETPTGCECMRLDL/VLDLHDLCETPTGCEBlood第12页,共65页，2024年2月25日，星期天肠道在胆固醇体内平衡中的作用第13页,共65页，2024年2月25日，星期天14AtheromaLiverIntestineCholesterolPoolPeripheralTissues肝脏向肠道分泌游离胆固醇和胆汁酸FreeCholBileAcidsCholesterolPool(Micelles)75%Biliary

cholHui,Howles.SemCellDevelopBiol.2005;16:183.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3(supplE):E2.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.

Blood第14页,共65页，2024年2月25日，星期天15AtheromaLiverPeripheralTissues胆汁中的胆固醇（75%）与膳食中的胆固醇（25%）在肠道混合形成聚集体CholesterolPool(Micelles)CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineHui,Howles.SemCellDevelopBiol.2005;16:183.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.Blood第15页,共65页，2024年2月25日，星期天16AtheromaLiverPeripheralTissuesNPC1L1决定肠道吸收的胆固醇CholesterolPool(Micelles)NPC1L1Altmannetal.Science.2004;303:1201.;

Davisetal.JBiolChem.2004;279:33586.

CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineBlood第16页,共65页，2024年2月25日，星期天17AtheromaLiverIntestineNPC1L1CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholAltmannetal.Science.2004;303:1201.;

Davisetal.JBiolChem.2004;279:33586.

NPC1L1决定肠道吸收的胆固醇PeripheralTissuesBlood第17页,共65页，2024年2月25日，星期天18IntestinalLumenEnterocyte(Jejunum)Lymph吸收的胆固醇和甘油三酯被包装成乳糜微粒进入

淋巴液NPC1L1CholesterolCholesterolEsterACAT2FattyAcidMonoglyceride+DGATTriglycerideChylomicronApoB48ACAT=acylco-A:cholesterolacyltransferase;DGAT=diacylglycerolacyltransferase;MPT=microsomaltriglyceridetransferproteinMTPABCG5/8CohenDE,ArmstrongEJ.In:PrinciplesofPharmacologySecondEdition,Golanetal,eds.Philadelphia:Lippincott,WilliamsandWilkins;2007.;Wang.AnnRevPhysiol.2007;69:221.;Bergeetal.Science.2000;290:1771.;Leeetal.NatGenet.2001;27:79.;Yuetal.JClinInvest.2002;110:671.FreeCholesterolTriglycerideLipase第18页,共65页，2024年2月25日，星期天19AtheromaLiverIntestine吸收的胆固醇和固醇类物质可以通过ABCG5/8反向转运回肠道CholesterolPool(Micelles)NPC1L1ABCG5/8Bergeetal.Science.2000;290:1771.;Leeetal.NatGenet.2001;27:79.;Yuetal.JClinInvest.2002;110:671.IntestinalApoB48CholesterolPoolCMPeripheralTissuesBlood第19页,共65页，2024年2月25日，星期天20AtheromaLiver大部分肠道吸收的胆固醇通过ApoB48Lipoproteins转运到肝脏CholesterolPool(Micelles)NPC1L1IntestinalApoB48CholesterolPoolFreeChol75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineLipoprotein

LipaseTGTGBileAcidsRohlmanetal.JClinInvest.1998;101:689.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:332.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3:E2.CMRCMPeripheralTissuesBlood第20页,共65页，2024年2月25日，星期天21AtheromaLiver一些胆固醇可以直接透过动脉壁CholesterolPool(Micelles)NPC1L1CholesterolPoolFreeChol75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineIntestinalApoB48BileAcidsMamoJC,WheelerJR.CoronArteryDis.1994;5(8):695.;Paletal.ClinChemLabMed.2003;41(6):792.;NCEPATP.Circulation.2002;106:3143.CMRCMPeripheralTissuesBlood第21页,共65页，2024年2月25日，星期天22AtheromaLiverIntestineCholesterolPool当乳糜微滴胆固醇转运到肝脏

可以通过LDL-C或胆汁外排分布到肝外组织BileAcidsCholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1HepaticApoB100IntestinalApoB48FreeCholGoldstein,Brown.Science.2001;292:1310.;Quintaoetal.JLipidRes.1971;12:233.75%Biliary

cholCMRCMVLDLlDLLDLPeripheralTissuesBlood第22页,共65页，2024年2月25日，星期天23AtheromaLiverIntestineCholesterolPool(Micelles)25%

Dietarychol95%的胆汁在回肠重吸收回肝脏ASBTCholesterolPoolFreeCholASBT=apicalsodiumbileacidtransporter.Alrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.BileAcids75%Biliary

cholPeripheralTissuesBlood第23页,共65页，2024年2月25日，星期天24AtheromaLiverIntestine肠道内剩余胆固醇将排出CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholFecal

sterolsCholesterolPoolFreeCholPloschetal.JBiolChem.2002;277:33870.BileAcids75%Biliary

cholPeripheralTissuesBlood第24页,共65页，2024年2月25日，星期天25AtheromaLiverIntestine由于胆汁胆固醇被重吸收

一部分胆固醇返回到肝脏和循环CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1FreeCholFecal

sterolsCholesterolPoolBileAcidsAlrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.75%Biliary

cholVLDLlDLLDLCMRCMBloodPeripheralTissues第25页,共65页，2024年2月25日，星期天26AtheromaLiverIntestine一部分胆固醇可以在肝脏和肠道之间反复循环CholesterolPool(Micelles)NPC1L1FreeCholCholesterolPoolBileAcidsAlrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.75%Biliary

cholASBTCMRCMBloodPeripheralTissues第26页,共65页，2024年2月25日，星期天27AtheromaLiverIntestineLDL和

其他循环中的脂蛋白

和肝脏与肠道胆固醇池密切相关CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1BileAcidsFreeCholFecal

sterolsCholAcetylCoARemnantreceptorsHepaticApoB100IntestinalApoB48GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3(supplE):E2.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.LDLR75%Biliary

cholCholesterolPoolCMRCMVLDLlDLLDLBloodPeripheralTissues第27页,共65页，2024年2月25日，星期天28Summary肝脏和肠道在胆固醇动态平衡中扮演重要的角色肝脏是通过合成胆固醇，吸收循环中的胆固醇，以及胆汁排泄到肠，调节肝脏胆固醇池大小。肠道吸收来自饮食和胆汁的胆固醇，并通过肠道排泄清除胆固醇。胆固醇可以在肝脏，肠道和循环系统中反复循环第28页,共65页，2024年2月25日，星期天胆固醇吸收与心血管病风险第29页,共65页，2024年2月25日，星期天30血液中胆固醇水平和心血管事件正相关theFraminghamstudy.AmJMed1984;76:4–12.第30页,共65页，2024年2月25日，星期天31降低血液中胆固醇水平的药物抑制合成的药物

他汀类

贝特类抑制吸收的药物树脂类植物固醇

依折麦布第31页,共65页，2024年2月25日，星期天32抑制胆固醇合成与心血管病风险LancetNeurol2009;8:453–63第32页,共65页，2024年2月25日，星期天33抑制胆固醇合成与心血管病风险Finnish4SInvestigators.BMJ1998;316:1127–30第33页,共65页，2024年2月25日，星期天34抑制胆固醇吸收与心血管病风险POSCH-study(POSCH).NEnglJMed1990;323:946–55.第34页,共65页，2024年2月25日，星期天35抑制胆固醇吸收与心血管病风险01234505101520风险比0.83（0.74–0.94）

Logrank2P=0.0022安慰剂依折麦布/辛伐他汀随访年出现事件的比例（%）

17%Baigentetal.Lancet2011June9;online第35页,共65页，2024年2月25日，星期天高胆固醇血症机制小肠胆固醇过度吸收（饮食和胆酸）肝代偿性胆固醇合成LDLR表达↓胆固醇的清除血胆固醇水平↑第36页,共65页，2024年2月25日，星期天37胆固醇平衡与心血管风险Framingham后代研究：

危险因素与CVD的相关性OddsRatios–UnivariantAnalysisMatthen,NetalPoster-AHAScientificSessions,2005传统危险因素合成标志物吸收标志物合成/吸收比值FraminghamOffspringStudy:AssociationBetweenRiskFactorsandCVDStatus第37页,共65页，2024年2月25日，星期天38胆固醇平衡与心血管风险SilbernagelG.etc.J.LipidRes.2009.50:334–341502553793592FriesingerScore(4categories）)N高胆甾烷醇（吸收）/胆固醇比值对应高FSLURICstudy：胆固醇平衡与冠心病严重性第38页,共65页，2024年2月25日，星期天39新的认识胆固醇代谢在冠心病中的作用已经超越了我们以往的认识。有关胆固醇吸收和合成的标志物可能成为反映冠心病进展新的血浆标志物。第39页,共65页，2024年2月25日，星期天怎样区分患者的胆固醇代谢类型第40页,共65页，2024年2月25日，星期天41正常人群中胆固醇吸收率1st2nd3rd4th5th6th7th8th9th10th由于个体差异，胆固醇吸收效率在人群高度变异，这种高吸收或低吸收现象具有遗传性。BosnerMSetal.JLipidRes1999;40:302-308.55%第41页,共65页，2024年2月25日，星期天42评价胆固醇代谢的指标LIVERAcetyl-CoACholesterolGUT吸收合成Lathosterol植物固醇高吸收个体高合成个体植物固醇HIGHLOWHIGHLOW胆固醇前体胆固醇第42页,共65页，2024年2月25日，星期天43常见胆固醇代谢血清标志物胆固醇合成角鲨烯

（Squalene）

2,4－去氢胆固醇

（Desmosterol）7－脱氢胆固醇

7-dehydrocholesterol7-烯胆脘醇

Lathosterol胆固醇吸收β-谷固醇

（β-Sitosterol）菜油固醇

（Campesterol）豆固醇

（Stigmasterol）胆甾烷醇

（

Cholestanol）第43页,共65页，2024年2月25日，星期天44胆固醇代谢标志物的检测方法临床常用TC、LDL-C等指标只能说明患者血中胆固醇水平的高低，不能反映胆固醇代谢的状态。以往标志物检测同位素示踪法

静脉注射或口服同位素标记物3H-胆固醇，先入肝，后到肠，在粪便中，如按一定的间隔取血和粪便，费时费力，不利于推广。传统方法第44页,共65页，2024年2月25日，星期天45胆固醇代谢标志物的检测方法气相色谱-氢火焰离子化检测器可测定人血清中角鲨烯及2,4-脱氢胆甾烷醇、7-烯胆甾烷醇、菜油固醇、豆固醇和β-谷固醇等5种非胆固醇类固醇。重现性好、精密性高，可为个体化治疗中临床诊断提供依据。第45页,共65页，2024年2月25日，星期天46各种检测方法都存在临床简便性的问题是否能丛病人特点判定高吸收的风险？第46页,共65页，2024年2月25日，星期天47高胆固醇吸收病人的特点代谢综合征2型糖尿病正在使用抑制吸收药物治疗第47页,共65页，2024年2月25日，星期天代谢综合征第48页,共65页，2024年2月25日，星期天49依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究依折麦布10mg计算机断层扫描内脏脂肪变化安慰剂6个月门诊代谢综合征患者63.7±10.4岁78例EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.第49页,共65页，2024年2月25日，星期天50依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.第50页,共65页，2024年2月25日，星期天51依折麦布对代谢综合征患者内脏脂肪影响的研究EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.第51页,共65页，2024年2月25日，星期天52依折麦布对代谢综合征患者内皮影响

（PANACEAstudy）100例肥胖并伴有代谢综合征患者80mg80mg10mg/10mg10mg/10mgAtherosclerosis.2012Dec6第52页,共65页，2024年2月25日，星期天53依折麦布对代谢综合征患者内皮影响

（PANACEAstudy）Atherosclerosis.2012Dec6依折麦布10mg+辛伐他汀10mg组与辛伐他汀80mg组降脂疗效相同的情况下能更多改善FMD值，改善血管内皮病变程度第53页,共65页，2024年2月25日，星期天54依折麦布可以改善代谢综合征患者病变情况在人类数据中，依折麦布改善:

接受减重饮食的胰岛素抵抗的肥胖患者的肝脏脂肪变性、炎症和LDL-apoB-100代谢Chanetal.DiabetesCare2010;33:1134-9

NAFLD患者的代谢、生化和组织学异常Parketal.JGastroenterol2010;45:159-70第54页,共65页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病第55页,共65页，2024年2月25日，星期天IN-CROSS研究:有和没有T2DM患者的主要终点-27.7%-17.0%亚组交互治疗p-值=0.015LDL-C较基线的平均变化%-30.3%-11.5%-26.5%-18.0%较基线平均变化%（SE）Vaverkovaetal.CardiovascTher2010,Jul7n3052969480211216p<0.001第56页,共65页，2024年2月25日，星期天依折麦布联合辛伐他汀的

糖尿病血脂异常（ESD）研究108例辛伐他汀40mg/天治疗后仍然TC>135mg/dL的T2D患者随机接受依折麦布10mg或者安慰剂2个月

依折麦布组 -30.9%

安慰剂组 NSp<0.0001LDL-CRuggeneutietal.DiabetesCare,online,June21,2010第57页,共65页，2024年2月25日，星期天27项试验荟萃分析在糖尿病和非糖尿病比较疗效LDL-C非HDL-CApoB/ApoA1有糖尿病无糖尿病有糖尿病无糖尿病有糖尿病无糖尿病较基线变化%Leiteretal.DiabObesMetab2011;onlineFeb18

-17.4%

-14.9%

-15.0%

-13.6%

-13.0%

-11.9%p<0.0001p=0.0015p=0.0297

=与单独使用他汀类的差异n304333947012783130443397701378322342246744615238第58页,共65页，2024年2月25日，星期天为什么糖尿病患者对

依折麦布/他汀治疗反应更好？

在T2DM动物模型和T2DM患者中，都有NPC1L1蛋白的mRNA表达增加，ABCG5和G8的mRNA表达降低。

Lallyetal.Metabolism2007;56:430-438Lallyetal.Diabetologia2007;50:217-219

高血糖增强了培养细胞中NPC1L1的蛋白表达。

Ravidetal.AmJPhysiolGastrointe