血管紧张素转化酶抑制剂代表药

关于血管紧张素转化酶抑制剂代表药心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）第2页,共228页，2024年2月25日，星期天作用靶点受体：α、β、AngⅡ等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等第3页,共228页，2024年2月25日，星期天特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学，较复杂第4页,共228页，2024年2月25日，星期天按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药

·····第5页,共228页，2024年2月25日，星期天按作用机制分类作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）第6页,共228页，2024年2月25日，星期天按药效和作用机制分类第一节β受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常）第二节钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）第三节钠、钾通道阻滞剂（心律失常）第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（高血压、心衰）第五节NO供体药物（心绞痛、心衰）第六节强心药第七节调血脂药第八节抗血栓药第九节其他心血管系统药物第7页,共228页，2024年2月25日，星期天器官可同时存在不同亚型心房

β1：β2为5：1人的肺组织

β1：β2为3：7β-受体的分布β1心脏收缩↑β2血管和支气管平滑肌舒张第一节β-受体阻滞剂β-adrenergicblockagents

应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛第8页,共228页，2024年2月25日，星期天b-受体阻滞剂分类①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛第9页,共228页，2024年2月25日，星期天一、非选择性b-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔第10页,共228页，2024年2月25日，星期天发现过程1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强第11页,共228页，2024年2月25日，星期天1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床第12页,共228页，2024年2月25日，星期天结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍引入易水解基团软药第13页,共228页，2024年2月25日，星期天结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化第14页,共228页，2024年2月25日，星期天非选择性β受体阻滞剂的缺点用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制第15页,共228页，2024年2月25日，星期天二、选择性β1受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代阿替洛尔美托洛尔第16页,共228页，2024年2月25日，星期天三、非典型b受体阻滞剂单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及在治疗高血压时产生相互拮抗

同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血性心衰代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔第17页,共228页，2024年2月25日，星期天拉贝洛尔结构特点水杨酰胺衍生物有两个手性中心，4个旋光异构体侧链为取代丙胺第18页,共228页，2024年2月25日，星期天拉贝洛尔光活体与药理作用RR体：有β阻滞作用称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，[

]-30.6°

SR体：有α1阻滞作用SS异构体和RS异构体无活性药用（±）第19页,共228页，2024年2月25日，星期天b受体阻滞剂的构效关系芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构第20页,共228页，2024年2月25日，星期天盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride

1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐,S﹥R药用为外消旋体S构型（左旋体）第21页,共228页，2024年2月25日，星期天理化性质对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀第22页,共228页，2024年2月25日，星期天体内代谢体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸第23页,共228页，2024年2月25日，星期天合成方法（结构剖析）第24页,共228页，2024年2月25日，星期天合成路线第25页,共228页，2024年2月25日，星期天内容小结临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）分类及代表药各类药物结构特点及作用特点简单构效关系：基本结构类型、构型重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）第26页,共228页，2024年2月25日，星期天第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标第27页,共228页，2024年2月25日，星期天离子通道（IonChannel)

的生物学特性是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。第28页,共228页，2024年2月25日，星期天离子通道示意图第29页,共228页，2024年2月25日，星期天离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道······钙通道及其有关药物研究得最成熟第30页,共228页，2024年2月25日，星期天钙离子与钙通道阻滞剂Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径第31页,共228页，2024年2月25日，星期天钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平②苯烷胺类:维拉帕米③苯并硫氮卓类:地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂①氟桂利嗪类:桂利嗪②普尼拉明类:普尼拉明第32页,共228页，2024年2月25日，星期天一、硝苯地平nifedipine二氢吡啶类化合物第33页,共228页，2024年2月25日，星期天化学名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester第34页,共228页，2024年2月25日，星期天理化性质光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物第35页,共228页，2024年2月25日，星期天体内代谢口服经胃肠道吸收完全，1～2h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性第36页,共228页，2024年2月25日，星期天代谢途径第37页,共228页，2024年2月25日，星期天临床用途扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。第38页,共228页，2024年2月25日，星期天合成对称结构Hantzsch反应第39页,共228页，2024年2月25日，星期天同类药物尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血压药第40页,共228页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类药物立体结构X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳第41页,共228页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系第42页,共228页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管减少迅速降压和交感激活的副作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用第43页,共228页，2024年2月25日，星期天进展：

激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力第44页,共228页，2024年2月25日，星期天光学异构体的作用不同BayK8644和PN202791S-体钙通道的激活剂R-体阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类、苯并硫氮卓类第45页,共228页，2024年2月25日，星期天属苯烷胺类化合物通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。碱性的氮原子二个烷基手性碳原子盐酸维拉帕米verapamilHydrochloride第46页,共228页，2024年2月25日，星期天化学名α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐α第47页,共228页，2024年2月25日，星期天理化性质化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50%第48页,共228页，2024年2月25日，星期天体内代谢口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20%主要代谢产物：－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性－O-去甲基成为无活性代谢物－半衰期为4~8h。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。第49页,共228页，2024年2月25日，星期天代谢产物N-去甲基N-去烷基O-去烷基第50页,共228页，2024年2月25日，星期天应用特点阵发性室上性心动过速病人的首选药。能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用第51页,共228页，2024年2月25日，星期天二、盐酸地尔硫卓

DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式-（＋）异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病第52页,共228页，2024年2月25日，星期天非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等表4-3第53页,共228页，2024年2月25日，星期天内容小结钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的分类及代表药二氢吡啶类的结构特点、构效关系重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓第54页,共228页，2024年2月25日，星期天第三节钠，钾通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelsBlockers

第55页,共228页，2024年2月25日，星期天一、钠通道阻滞剂抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值

2）延长不应期又称膜稳定剂（Membrane-DepressenDrugs）主要用于抗心律失常属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的Ⅰ

类抗心律失常药第56页,共228页，2024年2月25日，星期天第57页,共228页，2024年2月25日，星期天钠通道阻滞剂分类

Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁，普鲁卡因胺Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如普罗帕酮，醋酸氟卡尼第58页,共228页，2024年2月25日，星期天（一）硫酸奎尼丁QuinidineSulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱第59页,共228页，2024年2月25日，星期天结构特点喹啉环和奎核碱两部分组成通过羟甲基相连两个取代基4个手性碳（3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体第60页,共228页，2024年2月25日，星期天非对映异构体差向异构体旋光方向相反光学异构体几何异构体同分异构体×第61页,共228页，2024年2月25日，星期天理化性质碱性：二元碱，N1﹥N1’绿奎宁反应本品水溶液翠绿色灵敏，1／20000

的稀溶液仍呈显著的绿色呈不同的盐硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水氨水第62页,共228页，2024年2月25日，星期天体内代谢第63页,共228页，2024年2月25日，星期天临床应用心房纤颤阵发性心动过速心房扑动第64页,共228页，2024年2月25日，星期天同类药物第65页,共228页，2024年2月25日，星期天（二）盐酸美西律

MexiletineHydrochloride原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）第66页,共228页，2024年2月25日，星期天（三）盐酸普罗帕酮PropafenoneHydrochloride77年在德国用于临床，79年我国试制成功膜稳定作用类广谱抗心律失常药1，3－二苯基取代的丙酮衍生物第67页,共228页，2024年2月25日，星期天二、钾通道阻滞剂广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多，有几十种亚型钾通道抑制剂很多无机物Cs+（铯）、Ba++阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒第68页,共228页，2024年2月25日，星期天心肌细胞膜上钾通道作用属电压敏感性钾通道心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新的静息电位被阻滞时，K+外流减慢，动作电位时程延长第69页,共228页，2024年2月25日，星期天钾通道阻滞剂的作用延长动作电位时程药（复极化抑制药）属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的Ⅲ类抗心律失常药代表药物盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮第70页,共228页，2024年2月25日，星期天1960s，临床上用于治疗心绞痛发现它对钾通道有阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用对α、β受体有非竟争性阻滞作用1970s作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常（一）盐酸胺碘酮第71页,共228页，2024年2月25日，星期天（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐化学命名第72页,共228页，2024年2月25日，星期天理化性质稳定性－其固体避光保存，3年不会分解－其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气第73页,共228页，2024年2月25日，星期天羰基鉴别反应－加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀第74页,共228页，2024年2月25日，星期天吸收与代谢特点口服吸收慢，一周左右才起效半衰期长达9.33~44天分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。（Deethylamiodarone）。第75页,共228页，2024年2月25日，星期天临床用途及主要副作用广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。第76页,共228页，2024年2月25日，星期天抗心率失常药的分类vaughanwilliams对抗心律失常药的分类I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，IcII类：

-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂第77页,共228页，2024年2月25日，星期天

钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙通道阻断剂作用于离子通道的药物第78页,共228页，2024年2月25日，星期天学习要求重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点第79页,共228页，2024年2月25日，星期天第四节血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists

第80页,共228页，2024年2月25日，星期天调控血压的两大系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统交感神经系统第81页,共228页，2024年2月25日，星期天抗高血压药物的作用部位和机理紧张脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加血管收缩肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加第82页,共228页，2024年2月25日，星期天血管紧张素转化酶（ACE）促进缓激肽降解促进AngⅠ酶解为AngⅡ肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽第83页,共228页，2024年2月25日，星期天血管紧张素II(AngⅡ)及其生理作用8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯强烈收缩外周小动脉促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量升压作用很强升压效力比NA强40～50倍在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用第84页,共228页，2024年2月25日，星期天一、血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利发现过程化学命名理化性质合成路线同类药物第85页,共228页，2024年2月25日，星期天卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效第86页,共228页，2024年2月25日，星期天有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯

……第87页,共228页，2024年2月25日，星期天受羧肽酶抑制剂研究启发1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷将多肽链的C-端氨基酸水解切去L-苄基琥珀酸为酶抑制剂第88页,共228页，2024年2月25日，星期天合成琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用作用很弱第89页,共228页，2024年2月25日，星期天研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍第90页,共228页，2024年2月25日，星期天底/产物与ACE假想的结合方式第91页,共228页，2024年2月25日，星期天进一步结构改造--巯基的引入该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽第92页,共228页，2024年2月25日，星期天卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸第93页,共228页，2024年2月25日，星期天化学名1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸第94页,共228页，2024年2月25日，星期天与ACE相互作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键第95页,共228页，2024年2月25日，星期天理化性质为手性药物，有旋光性。[

]25D-127.8°（无水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的第96页,共228页，2024年2月25日，星期天化学稳定性结晶固体稳定性高在5℃、33℃、50℃下贮存6个月或暴露在光照下30天，未发现有显著分解水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物在强烈条件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响当pH＜3.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定过渡金属离子如铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用第97页,共228页，2024年2月25日，星期天体内代谢口服后约50％以原型药经肾排出代谢失活－小部分在肝进行甲基化－大部分在血中氧化为二硫化物次二硫化物可在组织中再还原为活性状态在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因第98页,共228页，2024年2月25日，星期天临床用途及不良反应第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反应

－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高－味觉丧失、蛋白尿的副作用第99页,共228页，2024年2月25日，星期天合成第100页,共228页，2024年2月25日，星期天同类药物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市马来酸依那普利第101页,共228页，2024年2月25日，星期天同类药物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄

第102页,共228页，2024年2月25日，星期天二、血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦Losartan第103页,共228页，2024年2月25日，星期天发现1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床

天-精-缬-酪-异-组-脯-苯Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙SaralasinAngⅡ第104页,共228页，2024年2月25日，星期天1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体

作用很弱有较好的选择性第105页,共228页，2024年2月25日，星期天88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市第106页,共228页，2024年2月25日，星期天洛沙坦结构特征第107页,共228页，2024年2月25日，星期天化学名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇第108页,共228页，2024年2月25日，星期天代谢及作用特点降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性

第109页,共228页，2024年2月25日，星期天其它AngⅡ受体拮抗剂

（非联苯四唑类）均是98年上市第110页,共228页，2024年2月25日，星期天内容小结血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用机制重点药物：卡托普利，氯沙坦第111页,共228页，2024年2月25日，星期天第五节NO供体药物NODonorDrugs第112页,共228页，2024年2月25日，星期天提供NO分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类作用：扩张血管NO供体药物第113页,共228页，2024年2月25日，星期天NO生物功能的发现在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子活性很强，能有效地扩张血管降低血压又称血管内皮舒张因子（EDRF）第114页,共228页，2024年2月25日，星期天NO生理作用的研究18000篇论文研究NO92年NO被Science选为当年明星分子美国药理学家IgnarroL.J等人因发现NO是心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖第115页,共228页，2024年2月25日，星期天98年获诺贝尔生理医学奖科学家第116页,共228页，2024年2月25日，星期天NO倍受重视的原因作用的广泛性（心血管、免疫、神经系统）第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大启示作用NO调控剂在新药研究方面具有潜在价值第117页,共228页，2024年2月25日，星期天内源性NO的产生机制血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（NOS)将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌扩张血管第118页,共228页，2024年2月25日，星期天NO供体药作用机制在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛的主要药物与细胞中SH形成S-亚硝基硫化合物后再分解第119页,共228页，2024年2月25日，星期天分类硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油非硝酸酯类：吗多明第120页,共228页，2024年2月25日，星期天用于治疗心绞痛已有百多年历史早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较大，现以已少用一、硝酸酯及亚硝酸酯类

Nitratesandnitrites第121页,共228页，2024年2月25日，星期天常用药物第122页,共228页，2024年2月25日，星期天第123页,共228页，2024年2月25日，星期天作用特点药物给药方式起效时间min作用时间min亚硝酸异戊酯吸入0.251硝酸甘油舌下230硝酸异山梨酯口服360丁四硝酯口服15180戊四硝酯口服20330第124页,共228页，2024年2月25日，星期天作用机制硝酸酯类硝酸酯受体（－SH）（血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）S-亚硝基化合物血管平滑肌松弛硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO第125页,共228页，2024年2月25日，星期天硝酸甘油Nitroglycerin属有机硝酸酯类第126页,共228页，2024年2月25日，星期天化学名1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetrioltrinitrate）第127页,共228页，2024年2月25日，星期天理化性质带甜味的油状液体bp.145℃有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定加热或强烈碰撞会爆炸第128页,共228页，2024年2月25日，星期天碱性下迅速水解为醇、烯或醛第129页,共228页，2024年2月25日，星期天鉴别反应加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体第130页,共228页，2024年2月25日，星期天吸收与体内代谢吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等第131页,共228页，2024年2月25日，星期天临床应用经典的血管扩张药，主要用于心绞痛吸收起效快可能引起偏头痛耐受性第132页,共228页，2024年2月25日，星期天二、非硝酸酯类药物吗多明Molsidomine1,2,3-恶二唑的衍生物需在体内代谢后才能释放出NO分子第133页,共228页，2024年2月25日，星期天硝普钠SodiumNitroprusside为络合物，易水解释放出NO分子强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效第134页,共228页，2024年2月25日，星期天抗心绞痛药

Antianginaldrugs硝酸酯及亚硝酸酯类

Nitratesandnitrites钙拮抗剂

Calciumantagonists-受体阻断剂

-Blockers第135页,共228页，2024年2月25日，星期天内容小结NO的作用NO供体药作用机制NO供体药的分类及代表药硝酸甘油第136页,共228页，2024年2月25日，星期天第六节强心药CardiacAgents第137页,共228页，2024年2月25日，星期天强心药亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究开发较困难有多种疾病可造成心力衰竭病理过程尚未完全阐明第138页,共228页，2024年2月25日，星期天强心药特点及其分类特点：各类药物结构差别大,作用机制各不相同分类：硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性β受体激动剂强心甙类

第139页,共228页，2024年2月25日，星期天强心甙类药物的发现2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛15世纪使用洋地黄制剂治疗心衰1785年W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用1814年F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等第140页,共228页，2024年2月25日，星期天由于提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心甙20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动20年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物50年代发现其对细胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制第141页,共228页，2024年2月25日，星期天地高辛

Digoxin狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙是强心甙类药物的典型代表从毛花洋地黄的叶中提取得到第142页,共228页，2024年2月25日，星期天结构特点强心甾烯五元不饱和内酯环顺式稠合反式稠合Bβ-D-洋地黄毒糖ADC1，4糖甙第143页,共228页，2024年2月25日，星期天糖基部分的结构糖基由三个β－D－洋地黄毒糖组成第144页,共228页，2024年2月25日，星期天强心甾烯及蟾蜍二烯强心甾烯类蟾蜍二烯类第145页,共228页，2024年2月25日，星期天作用机制抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交换，促进Na+-Ca2+交换，心肌细胞内Ca2+↑，心肌收缩力增强第146页,共228页，2024年2月25日，星期天临床应用及其安全性主要用于各种充血性心衰安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近使用时需加强血药浓度检测中毒时会引起各种心律失常中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)临床仍以天然强心甙类为主第147页,共228页，2024年2月25日，星期天其它强心甙类药物

第148页,共228页，2024年2月25日，星期天其它类型强心药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性β受体激动剂钙敏化药含手性碳，l异构体大于d异构体第149页,共228页，2024年2月25日，星期天内容小结强心药分类及作用机制强心苷类药物的结构特征地高辛（结构特点、缺点）第150页,共228页，2024年2月25日，星期天第七节调血脂药LipidRegulators第151页,共228页，2024年2月25日，星期天血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂质成分的总称

如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常第152页,共228页，2024年2月25日，星期天脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(ChylomicronCM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)第153页,共228页，2024年2月25日，星期天高脂血症是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。（1）总胆固醇≤200mg／dl

或低密度脂蛋白胆固醇≤120mg／dl（2）血清甘油三酯≤150mg／dl（3）高密度脂蛋白胆固醇≥35mg／dl第154页,共228页，2024年2月25日，星期天高血脂的原因过度摄取或脂质代谢失常有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。第155页,共228页，2024年2月25日，星期天高血压与血脂转运第156页,共228页，2024年2月25日，星期天心脑血管病的主要病理基础

冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害第157页,共228页，2024年2月25日，星期天高血脂与动脉粥样硬化第158页,共228页，2024年2月25日，星期天调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物

－苯氧基烷酸类

－烟酸类－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类第159页,共228页，2024年2月25日，星期天一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物第160页,共228页，2024年2月25日，星期天羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位第161页,共228页，2024年2月25日，星期天第162页,共228页，2024年2月25日，星期天1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇第163页,共228页，2024年2月25日，星期天因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的第164页,共228页，2024年2月25日，星期天第165页,共228页，2024年2月25日，星期天第166页,共228页，2024年2月25日，星期天三部分组成

内酯环

氢化萘环

中间链结构特点

→活性必需

→1位通常连有酯基

→乙撑基或乙烯撑基第167页,共228页，2024年2月25日，星期天多数为前体药物作用特点内酯环β-羟基酸肝脏水解少数药物直接使用β-羟基酸结构，如普伐他汀内酯形式更易到达作用部位第168页,共228页，2024年2月25日，星期天结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物内酯环能迅速水解产物β-羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀第169页,共228页，2024年2月25日，星期天体内活化Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物第170页,共228页，2024年2月25日，星期天代谢第171页,共228页，2024年2月25日，星期天应用能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化第172页,共228页，2024年2月25日，星期天辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍第173页,共228页，2024年2月25日，星期天普伐他汀PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症第174页,共228页，2024年2月25日，星期天阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症第175页,共228页，2024年2月25日，星期天他汀类药物的不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症)的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂第176页,共228页，2024年2月25日，星期天他汀类药物的发展方向化学结构复杂异构体多，合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂第177页,共228页，2024年2月25日，星期天二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物

－苯氧基烷酸类

－烟酸类－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类第178页,共228页，2024年2月25日，星期天一）苯氧基烷酸类胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱第179页,共228页，2024年2月25日，星期天62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用第180页,共228页，2024年2月25日，星期天氯贝丁酯氯贝丁酸体内代谢（对氯苯氧异丁酸）双贝特丙二醇酯降脂铝铝盐作用比氯贝丁酯强而持久第181页,共228页，2024年2月25日，星期天插入苯环，作用增强。如：第182页,共228页，2024年2月25日，星期天普拉贝脲--Plafibride氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物是前体药物降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。

第183页,共228页，2024年2月25日，星期天吉非贝齐-Gemfibrozil非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL第184页,共228页，2024年2月25日，星期天化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。第185页,共228页，2024年2月25日，星期天合成第186页,共228页，2024年2月25日，星期天二）烟酸类烟酸Nicotinicacid(VB5

或维生素PP)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2

降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）第187页,共228页，2024年2月25日，星期天烟酸衍生物烟醇Nicotinylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）第188页,共228页，2024年2月25日，星期天1、不饱和脂肪酸类调血酯药三）其他类第189页,共228页，2024年2月25日，星期天2、阴离子交换树脂类调血脂药吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine）降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol）降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAESephadex）第190页,共228页，2024年2月25日，星期天3、右旋甲状腺素天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致第191页,共228页，2024年2月25日，星期天学习要求调血脂药的分类和机制羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类苯氧基烷酸类重点药物洛伐他丁吉非贝齐第192页,共228页，2024年2月25日，星期天第八节抗血栓药AntithromboticDrugs第193页,共228页，2024年2月25日，星期天血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内凝固，形成血栓。与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。血栓第194页,共228页，2024年2月25日，星期天血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集血流减慢和血流产生漩涡凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下第195页,共228页，2024年2月25日，星期天血栓性疾病的特点及危害常见病、多发病主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞发病率0.1～0.3％中年人猝死、老年人死亡的首要原因预防血栓形成是有效措施第196页,共228页，2024年2月25日，星期天抗血栓药分类抗血小板药：抑制血小板聚集药抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂溶血栓药：

–纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，

–直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物第197页,共228页，2024年2月25日，星期天各类抗血栓药的特点抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等第198页,共228页，2024年2月25日，星期天一、氯吡格雷Clopidogrel化学名：（S）-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯手性药物，药用为其硫酸盐第199页,共228页，2024年2月25日，星期天体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物。以主要循环代谢物—羧酸衍生物SR26334为代表由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确前药第200页,共228页，2024年2月25日，星期天活性代谢物的作用机制

选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集第201页,共228页，2024年2月25日，星期天合成第202页,共228页，2024年2月25日，星期天预防

–缺血性脑卒中

–心肌梗死及

–外周血管病等

临床应用大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹林。第203页,共228页，2024年2月25日，星期天二、阿司匹林Aspirin老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间71年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症第204页,共