PDA TR28无菌原料药工艺模拟验证-2006（中英文）

Thisdocumentprovidesguidancerelativetothevalidationofasepticproactivitiesassociatedwiththeproductionofsterilebulkpharmaceuticalchemicals.Itdrawsupontheconceptsandprinciplesdepublicationsonasepticprocessingtecpharmaceuticalchemicals.Ourgoalinthisrevisionwastoupdatethedocureflect6yearsofindustryexperiencewiendeavoredtoaddresssomeoftheissuesraisedbyFDAinth本文档提供了无菌原料药生产加工有关的验证指导。它借鉴了FDA和PhRMA以前出版的无菌加工技术(1,2,3)的概念和原则。这使得该文件可以为个人和企业的无菌原料药生产提供帮助。我们在这次修订的目的是更新文件，以归纳6年来的行业经验，以及验收标准的规定，这将在第1版(4)中称述。我们还大量列举一些美国FDA在其早期版本的回顾中提到的一些问题。ofbulkpharmaceuticalchemicalsgenerallyrequiresequdifferentfromthoseusedinthemanufactureoffinishedpharmaceuuniquenessoftheproductionmethodsforsterilebulksprecludesthedirectextrapolationoftheprocesssimu这与成品药的制造有所不同。无菌原料生产方法的独特，排除了用于无菌制剂的无菌生产上的工艺模拟直接推断方法。topublication.Manyofthesubmittedcodocument.WebelievethisapproachaccomplishedthewidestpossiblereviewofthedocumentandensuresitssuitabilityaThisdocumentshouldbe这份技术报告以草案形式提前发布供公众审查和评论。大多数提交的意见将被列入最后版本中。我们相信，这种方法实现了对文件最广泛的审查，并确保作为-个针对无菌原料药的工艺模拟试验领域的宝贵的指导性文件的合格性。这份文件应被视为指南，而不是任何强制规定或标准。简介1.5Considerations需考虑事项2.PROCESSSIMULATIONCONCEPTSANDPRINCIPL工艺模拟的概念和原则2.2WorstCase最差条件3PROCESSSIMULATIONTESTMETHODS工艺模拟测试的方法3.1TotalProcessSimulation总工艺模拟3.2UnitOperation(s)Simulations单元操作模拟过程模拟中用到的测试原料4.1GrowthMediumSimulations生长介质模拟4.2PlaceboMaterialSimulation安慰剂原料模拟4.3SimulationWithoutMaterial无原料模拟5.EVALUATIONOFSIMULATIONTESTMATERIALS模拟测试原料的评估6.DOCUMENTATION文件7.ENVIRONMENTALMONITORING环境监测8.ELEMENTSOFPROCESSSIMULATIONTESTS工艺模拟测试的评估8.1Interventions干扰8.3ProductionBatchSize/ProcessSimu拟的批量8.5OperatingProcedures作业流程9.INTERPRETATIONOFRESULTSANDA结果的解释和可接受水平失败评估和纠正措施11.PERIODICREASSESSMENT定期再评估APPENDIX1,SELECTIONANDSTERILIZATIONOFTESTMATERIALS附件1,测试原料的选择和灭菌APPENDIX2,DEFINITIONSAPPENDIX3,REFERE附件3,参考文献Thepreparationofsterilebulkpharmaceuticalchemicalsrequiresthecombinationofclassicalchemical/biologicalproductionmethodthepreparationofsterilematerials.Theintegrationofthesefieldsentailsprocessequipmentandoperatingprocedureswhicordinarypracticeineitherdiscipline.practicesforsterilebulkpharmaceuticalchemicals(sterileBPCs),utildrawnfrombothbulkpharmaceuticalchemicaloperatimanufacturingandadaptedtofittheuniquenatureofthesematerials.Itpresentsoptionsfordeterminingthescalemanufacturingwhile无菌原料药的制备需要典型的生化生产方法与无菌原料制备概念的明确理解相结合。这些领域的合并意味着工艺设备和作业流程实质上往往与通常做法不同。本文件概述了无菌原料药(无菌BPCs)的工艺模拟实践，系统采用批量原料药作业和无菌产品制造的概念来适应这些材料的独特性质。报告在允许这些作业的实际验收标准的同时，陈述了在大规模生产中无菌作业的充分性的鉴定观点。Theasepticproceduresutilizedintheproduusingaprocesssimulationmethodology.Howevmicrobiologicalgrowpotentialrisktothemanufacturinga无菌BPCS生产过程中使用的无菌流程可以用工艺模拟方法论来评估。然而，在某些情况下，在批量制造工厂中微生物培养基的使用可能造成重大问题。常常有必要考虑能减少对制造领域构成潜在风险的其他模拟方案。利用这些案件中工艺模拟的狭义定义是非常有意义的。下面的定义为各可行方法作出明确区分：1.ProcessSimulation(withoutmicrobiological工艺模拟(无微生物培养基)Methodofevaluatinganasepticprocessemployingmethodswh与使用适当安慰剂原料的无菌原料评估方法相类似的无菌工艺的评价方法，2.ProcessSimulation(withmicrobiologicalg工艺模拟(有微生物培养基)Methodofevaluatinganas与无菌原料评估方法相类似的使用微生物的生长方法的无菌工艺评价方法。Theprocesssimulationtestaasepticprocessingoperationwhicbeusefulinidentifyinmightcontributetothemicrobiologicalcontaminationofthepro这个过程模拟试验也提供了一种方法来评估可能影响最终产品失败的无菌工艺的变化。它可以有助于鉴定在无菌工艺中的潜在弱点，这些弱点可能导致产品的1.2.SterileBulkPharmaceuticalChemicals无菌原料药Forthepurposesofthisdocument,asterilebulkpharmacepharmaceuticalingred本文件的目的是定义无菌原料药是由那些最后以批量的形式被包装或存储的化学药品，发酵物或半派生的无菌材料而派生。其中大部分材料可能是一个活性成份(API)或赋形剂。无菌BPCs系统通常是固体，但也可能是溶液或悬浮物。Thisdocumentaddressesthevalidationmanufacturingactivities(referredtoasprimarymanufacturinginmanypartsoftheworld).Itdescribesmethodsandproceduresforthecontests,includingcrystallization,separation,purification,drying,milling,blendingbulkpackagingofsterilebulkpharmaceuticalchemicalswhichareasepticallyproduced.Asepticoperationsrequiredinthepreparationofsterileformulationsarenotapartofthisdocumentandhave这份文件涉及到无菌原料生产活动(在世界的许多地方也叫作二次生产)的无菌工艺的验证。它描述了管理工艺模拟实验的方法和程序，包括结晶，分离，纯化，干燥，加工，混合与无菌生产的无菌原料药品的无菌包装。有无菌操作要求的无菌原料和生物技术过程不包括在这份文件中，而在PDA(4)中被陈述。1.4.SterileBPCProductionTechnology无菌BPC生产技术Thepreparationofsterilebulkmaterialsentailsthecompletionofaseriesofunitoperationsissterilizedusingavalidatedprocedurepriortotheintroductionof"closed"oran"open"sysystemisgenerallypreferred,thereareprocessan"open"systemsaretheonlymoperations.Theprocesstrainfoportions.Thetestmethodsusedfortheprocesssi大量无菌原料的制备需要在无菌条件完成一系列的单元作业。这些无菌单元操作所使用的设备预先采用无菌BPC技术进行了灭菌。该设备可以分类为“封闭”或“开放”系统(见下文)。人们认识到，虽然一个“封闭”系统被普遍采用，但由于工艺及设备的限制，“开放”系统对于某些单元操作来说是唯一可以利用的系统。无菌BPC的工艺培养可能既包括“开放”又包括“封闭”部分。在工艺模拟过程中使用的测试方法必须包括系统的所有部分，不论是“开放”或“封闭”,或者是它们之间的过度系统的所有部分(见第3节)。A"closed"systemisonethatisdesignedtmeansofphysicalseparationfromthesurroundingenv“封闭”系统是旨在通过物理分离方法来防止周围环境中的微生物的侵入。“封闭”系统：·Isconstructed,installedandquamaintainedthroughoutthefullrangeofoperatingconditions,andoveratimeperiodinclusiveofthelongestexpectedusage(i.e.,manufacturingcampaign).Thequalificationisdoneaccordingtoaformalprotocol,foengineeringprinciples,andisdocume建造，安装的方式保持完整合格的整个运作情况，并且在一段时间内最长的包容性的预期使用(即生产活动)。遵循普遍接受的工程原则、根据正式协议，条约被制定并记录在案。就地消毒或在使用验证程序前封闭消毒Canbeutilizedforitsintendedpurposewithoutbreachtotheintegrityofthe可以利用其设计而不违反该系统的完整性保持无菌的状况下适应液体的流进和/或流出。Isconnectabletootherclosedsystemswhilemaintaininginsystems(e.g.,Rapi在保持所有封闭系统的完整性的同时可与其他封闭系统连接(例如，快速传输接口，蒸汽连接等)是否有防护措施以避免定期预防性维修产生的完整性损失。利用除菌过滤器进行工艺线的灭菌，过滤器进行完整性测试并可追溯到每一个产品批次。Byvirtueoftheirdesign,closedsystemsprovideasuprotectiontothemateitsentiretywithinclose由于他们的设计的优越性，封闭系统提供了内部材料加工保护措施。无菌BPC可以在整个封闭的系统内处理，污染的危险是微不足道的。“开放”系统缺乏一个或多个“封闭”系统的功能。1.5.Considerations要考虑的事项Aprocesssimulationtestisonlyapoint-in-timerepresentationoanasepticprocessingsyspersonnel.验证和控制无菌加工过程必须充分使用一个全面解决办法。一个工艺模拟试验只是一个无菌处理系统能力的反映，包括环境，设备，程序和人它并不能保证在其他时间生产的无菌散relatedprocesses,suchasenvironmentalmonitoring,qualificationofpersonnelandvalidationofcleaningandsterilizationcyclasepsisdemonstratedduringtheprocesssimulationtest.但是，通过控制和相关的进程的验证，如环境监测，人员评估和清洗验证以及消毒周期验证，它有可能在这个工艺模拟测试中保持无菌水平。Therefore,itisimportanttovalidatetherelatedsanitizationandsterilizationprocessesindesterilization/depyrogenationoftheproduct,sterilizationoftheprocessequipmentincludingproductcontactsurf要的是要独立验证相关的消毒和灭菌过程，例如灭菌/产品的除热原，工艺设备的灭菌，包括产品接触表面，容器的灭菌(中间产品和最终包装),支持系统，如空气，水，或氮(6,7,8)。Confidenceinthesterilityofasprocesscontrolsandproceduresincluding:documentedandvalidasterilization/sanitizationprocedures,in-processcontroprocess,environmentalmonitoring,comprehensivebatchrecords,extenqualificationofprocessequipment,andtrainingofoperatingpersonnel.对一个具体生产批次的无菌的确信是通过过程控制和程序的序列号来收集，包括：被记载和验证过的杀菌/消毒程序，对生产过程监察的实时过程控制，环境监测，全面记录，工艺设备的全方位条件，和培训操作人员。2.PROCESSSIMULATIONCONCEPTS工艺模拟的概念和原理2.1.NumberandFrequencyofTests实验的次数和频率oftheoverallvalidation.Initialprocesssimulationtests,ifperformed,areconductedafterequipmentqualification,sterilizatiohavebeenperformed,andenvironmentalmonitoringhasdemonstratedthatthenewfacilityisunderthedesiredstateofcontrol(9,10,11).Ifaprocesssimulatfailsintheabsenceofthissupportivework,identificationusuallybemoredifficult.Threecoperformedwhenevaluatinganewfacilityorprocess.Priortoreleaseofthefacility,ornewprocessforproductiosimulationtestsshouldbeachievedtodemonstratethe对应一个新的设施或生产工艺，工艺模拟应该作为所有验证的一部分。最初的工艺验证应该在设备确认、灭菌工艺验证、人员培训已经完成并且环境监测证明新的设施已经在预期的状态中受控之后进行(9,10,11)。如果没有作这些支持性的工作，工艺模拟实验失败的话，将很难确定可能的原因。当确认一个新的设施或工艺时，验证一个工艺应该进行三次连续成功的模拟工艺实验。在为生产使用正式批准一个新的设施、新的工艺之前，应该完成这样连续的可接受的结果，以证明工艺的可重复性。Inexistingfacilities,aprocesssimulationtestprasepticprocess.Additionalprocesssimulationtestsmaybeconsideredtochangestoprocedures,practicesorequipmentc11—PeriodicReassessment).在现有设施，过程模拟测试程序应被考虑到每个无菌过程。追加工艺模拟试验可被用来评估程序、实践或设备配置的变更(见第11期再评估表)。Processsimulationsforclosedsystemscanbeperftheacceptablesterilizationofthesystemsaswellastheappropriatenesproceduresemployedwithin.Thedurationofcampestablishedthroughphysicalmonitoringofsrates,filterintegritytests,etc.andisfurthersupportedbyprogram.Endofcampaignprocesssimulatiportionsofaprocesssystem.Thedurationofconfirmedthroughappropriasimulatedcampaign.封闭系统的过程模拟可以在灭菌后实施，以确认该系统的灭菌合格性以及内部程序的适当性。在封闭系统的工作持续时间可能将通过如压力差，泄漏率，过滤器完整性测试等物理等方面的监测来被确定，并进一步被预防性维修计划所支持。工作过程模拟的完成不需要一个工艺系统的封闭部分。开放系统的工作持续时间可能通过真实或模拟的工作结束时进行的适当的工艺模拟来被确认。2.2.WorstCase最差条件Oneofthemoreprevalenttechniquesusedinthevalidationofpharmaceuticalprocessesistheemploymentof"worstcase"scenarios.在制药工艺验证中最常采用的技术之一是采用“最差条件”。Theuseof"worstcase"situationsisintendedtoprovideagreaterchallengetotheprocess,systemorequipmentbeingvalidatedthanthatexperiencedunderroutineprocessingconditions.采用“最差条件”是有意对工艺、系统、设备在更高的挑战条件下进行验证。If,underthecircumstancesofthe"worstcase"challenge,acceptableconfidenceinthereliabilityofthesystemundermorenormalsituations.如果在“最差条件”的挑战下，仍能够达到预期的可接受标准，那么在正常条件下，对系统"worstcase"challenges.Someofthetypesofchallengeswhichmaybeemployedwherepossibleare:工艺模拟实验很容易进行“最差条件”的挑战。下面提供了一些类型的挑战：usingmaterials,equipment,utensilsandotheritemswhichhaveremainedinthe器具等在灭菌后于无菌工艺区保留时间超出期限。usingthemaximumnumberofperso使用人员数超过灌装工艺所需。increasingthetimeperiodbetweenthecompthestartoftheprocess设备消毒的完成与开始模拟之间时间间隔过长usingagrowthpromotingmediumorplacebomaterialintheprocesss在工艺模拟实验中使用促生长培养基或安慰剂，而不是使用有抑制性的处方。performingaprocesssimula在最后的生产完成后进行工艺模拟实验。manipulationsthatarespecificforitsexecution.对于无菌原料的工艺模拟的进行processsimulationfailure.相比固有的常规工艺，这些额外的步骤导致了更高的潜在污染，增加了过程模拟失败的风险。Inthedevelopmentofprotocolsorproceduresusedforthedefinitionofprocesssimulationtests,theuseof"worstcase"challengessuchanessentialelementofawell-foundedprogram.在建议用于定义工艺模拟试验的方案或过程时，一个有良好根据的程序会使用上面提到的“最差条件”的挑战。processsimulationutiliz能会根据运用的工艺模拟的类型特点有所不同(见第3和4章)。Riskassessmentmodeanalysis(FEMA)orfaulttreeanalysis(Fappropriatechallenges.正式的风险评估方法，例如HACCP、FEMA或FTA可以用于确定合适的挑战。3.PROCESSSIMULATIONTESTMETHODS工艺模拟试验方法Theapplicationofthesegeneralprocedurestoanyspecificasepticproceduremayrequiremodificationofthemethodsdescribedherein.Theseadaptationsshouldbeaccomplishedinamannerwhichwillnotimpro这些一般程序在用于其他特定的无菌过程时可能需要对本文所诉的方法进行修改。但修改需要注意不改变模拟结果以及相关惯例操作。Theconductofprocesssimulationtesimulationoftheprocessfromthepointofsterilizationthroughtothecobulkpackaging.Sterilebulkprocessesgenerallyconsistofaseriesofunitoperations必须从灭菌开始到完全灌装结束全过程的模拟。无菌原料工艺的总生产工艺一般由一系列的单元工艺构成。Forthepurposesofprocesssimulationitmaybeappropriatetoconductevaluationsaroundeitheroperations.ProvidedthatalloftheunitoperationsutilizedintheproductionofasterileBPChavebeenevaluatedinanapproproperationsinasinglesimulation.基于工艺模拟的目的，围绕一个操作或一组操作来进行评估可能比较适当。如果一个无菌BPC生产中所使用的所有操作单元都以适当的方式进行评估，那么分段模拟方法作为一个全面的、在一次单独模拟中涉所有操作单元的测试是非常合适的。Thedecisionwhethertoperformtheoperationsmustconsidertheprosandconsofeachapproach.Itshouldberecognthatthedecisiontoconductindependentoftheuseofmicrobiologicalgrowthmediaorothermaterialsisimulation.决定是否执行作为一个单一的综合过程模拟测试还是执行一个或多个操作单元为基础的过程模拟测试必须考虑每种方法的利弊。应当承认，决定进行整体模拟或分步模拟方法于对微生物生长介质或其他材料在模拟中的使用是独立的。3.1.TotalProcessSimulation总工艺模拟followstheprocessfromwheresubdivisionintocontainersforshipment.在这种模拟方式中，整个无菌过程的评价是遵循从材料首次被无菌化到装运集装箱的整个过程来评价的。Advantages优势ationmaybeafsmallersimulations.相比一系列的小型模拟测试，该模拟测试更加贴近下列工的小型模拟测试，该模拟测试更加节省时间。Disadvantages缺点difficultthaninaunitoperationsimulation.如果发现污染，污染源的识别和纠正比一系列单元操作模拟更加困难。measureshavebeentaken.在发生故障时，整个模拟必须纠正后再次采取措施。Willgenerallyrequirethsimulationandinhowcontaminationproductionprocess.通常会要求在整个模拟测试中使用单个测试材料(或液体或固体),和传统的生产工艺相比，这有可能引起明显的差异和污染。3.2.UnitOperation(s)Simulations单元操作模拟Inthisformofsimulation,aseriesofindividualtrialsareconductedcoveringthestepsintheasepticprocess.Whertheestablishmentofafromeachoftheunitoperations.Thusthetotalnumberstheentireprocessmustbeconsidered.在这个模拟的方式中，对个别进行的一系列试验涵盖了无菌过程的所有步骤。在进行模拟的几个步骤中，一个验收标准的建立，必须来自各单元操作的经验累积。因此，在整个过程中发现的生物总数必须Advantages优势Ifcontaminationisdetected,thecorrectiveportionoftheoverallprocess.如果发现污染，纠正措施可以侧重于整个进程的一小部分.^Evaluationoftheeffectsofchangestoaspecificpartoftheprocesscanberestrictedtoalimitednumberofsteps.对一个过程的特定部分变化的影响的评价，可以限制在有限数量的步骤。Intheeventoffailureofaportionofanindivi别模拟发生故障时，仅仅只是失败的那个模拟需要采取纠正措施Insomeasepticprocesses,thisapproachmayresembletheclosely.在一些无菌加工过程，这种做法可能于实际的工艺更为密切。Allowsfortheuseofeitherliquidoroverallsimulation,whichmaymorecloselyresembleactu用液体或固体材料在整个模拟中的不同部分，这可能更接近实际生产。Disadvantages缺点Requiresmoretimetoperformth相比总工艺模拟该方法需要更长时间。Mayrequiresomedegreeofoverlaptoevaluatetheove可能对整个过程的评价需要一些重复。Themethodsrequiredtoevaluateindividualunitoperationsmayrequirehandlingofsterilematerialstoaccommodateasegmentedprocesssimulation.个别单元操作的评价方法可能需要对更多的灭菌材料进行处理，以适应细分过程的模拟方法。Alargernumberofenvironmentalmonitoringsamplesmustbetakenduringeachoftheindividualprocesssimulations.一个更大的环境监测样本必须在每个过程模拟中被采用。4.TESTMATERIALSUSEDINPROCESSSIMULATION工艺模拟使用的测试物料Independentofthedecisiononwhethertheasepticprocessistobesimulatedinorinunitoperationfashion,considerationmustbegiventotheselectionoftobeutilizedinthesimmedia,placebomaterial,simulationwithoutmaterialodisadvantages.Materialsthatinhibitmicrobiologicaltestmaterialisutilized,afurtherdecisionbetweenaliquidorrequired.Thosefirmsthathavechosentosegmenttheprocesssimuthevariousunitoperationsmayelecttomakedifferentselectindifferentpartsoftheiroverallprogram.Forexample,insterileBPCsimulawithacrystallizationstep,aliquidmaterialmaybeuearlysteps,andapowder不管决定是模拟整个无菌工艺或部分单元操作的形式，应考虑模拟使用的物料的选择。选择是：促进微生物生长的培养基，安慰剂物料，无物料模拟或实际产品物料(通常为辅料)。每种选择都有一定的优点和缺点。不能使用抑制微生物生长的物料。如果选择了一种测试物料，进一步需要决定选择液体或粉末物料。那些决定按照不同的单元操作将工艺模拟分开的公司，可能需要在整个方案中的不同部分选择不同的测试物料。例如，带有结晶工序的无菌原料药模拟，在早期步骤模拟阶段可能需要液体物料，而结晶工序后的步骤需要粉末物料。Inherentintheselectareconsiderationsofpotentialadverseaffectsimplicitintheusegeneralrule,nothingshouldbeintroducedintothewhichmaypresentaprobleminsubsequentprocessing.Thematerial(ifused)mustpotentialforcontaminationofproductionmaterialsthatwouldlaterenterthesystem.在选择测试物料时的一个内在问题，决定究竟使用哪种测试物料，需要考虑物料使用时的潜在副作用。一般原则，不能在系统中引入任何物质，不管是培养基或安慰剂，可能在随后的加工中带来问题。为防止增加随后进入系统的产品物料的潜在污染，使用的物料必须能从设备上容易移除。SeeAppendix1forinformati见附录1测试物料选择、灭菌和使用的信息。4.1.GrowthMediumSimulations培养基模拟productionmaterials.Themicrobiologicalgrowthmediamaybetestedformicr使用液体或固体状态的微生物培养基来代替生产物料。微生物生长培养基可进行微生物计数或无菌测试，由方案中要求的可接受标准决定。Advantages优点Allowsforthedirectevaluationoftheasepticproc允许无菌加工程序的直接评价。·Lessrelianceonenvironmentalconditionsintheevaluation在工艺评价时较少依赖于环境条件。Themicrobiologicalgrowandotherinnatelyinhibitorymaterials.Theuseofdeactivatingenzymesmaybe微生物培养基可能对抗菌性物料和其他先天性抑菌物料过于敏感。可能需要使用灭活酶，但是他们在大系统中的使用可能严格受限。Cleaningoftheprocessequipmentafterexposuretothemicrobiologicalgrowthmediamayrepresentanewcleaningprocedurewhichmustbedevelo工艺设备在暴露于微生物培养基后进行清洗，可能提出了一个必须开发和验证的新的清洗程序。Itaddsincreasedriskofmicrobiologicalcontaminationofthefacilitybypamajornutrientsourcewhennormal另外，由于提供了一个营养来源，增加了设施微生物污染的风险，而正常使用的物料可能是无害的或杀菌的。Detectionofcontaminationinlargecon在大容器中检测污染可能比较困难。·Quantitiesofmicrobiologicalgrowthmediarequiredmaybeexcessive.可能需要大量的微生物培养基数量。Processsimulationmayhavelittleresemblancetotheactualprocessbecauseofconcernsregardingthemedia'sgrowthpromotioncapabilityunderroutine由于关系到设备内在正常操作条件下的培养基的促生长能力，工艺模拟与实际工艺可能很少有类似之处。工艺气体由能促进微生物回收率的空气代替。4.2.PlaceboMaterialSimulation安慰剂物料模拟representativemanner.Theplacebomaterialcanbesampledformicrobialcousterilitytestingdependingupontheacceptancecriteriar使用安慰剂物料来代替生产物料，以一种特定的方式处理。安慰剂物料可取样用来进行微生物计数或无菌测试，由方案中要求的可接受标准决定。Advantages优点可使用能忍受无菌工艺使用的实际加工条件的物料。可选择安慰剂物料，容易实现在模拟后从加工设备上移除。安慰剂物料的成本远低于产品或微生物生长培养基，在较大的工艺设备中是显Someoftheactualmaterialsutilize可使用在无菌工艺中实际使用的某些物料。必须执行无菌或微生物计数测试，以评估是否存在微生物。Cleaningoftheprocessequipmentafterexposuretotheplacebomayrnewcleaningprocedur生产设备在暴露给安慰剂后的清洁表明，必须进行新清洁程序的执行和验证。Theplacebomaterialmustbeevaluatedforlackofinhibitory安慰剂原料必须进行对微生物无抑制效应的评估。Thesterilizationofpowderplacebosmustbeval粉末安慰剂的灭菌必须验证。Testingoflargequantitiesofmaterialmayberequired.可能需要对大量的原料进行测试。4.3.SimulationWithoutMaterial无物料模拟Thisisasimulationperformedintheabsenceofmaterials.Thisapproachusedtoevaluateoperatimanipulations,e.g.,subdivisionintofinalcontainers.Theasepticproducprocessesaresimulatedusingtheprocedordinarilyutilizedintheasepticprocess.Immediatelyaftercsimulation,extensivemicrobialsamplingofproductperformed.Alternativelyorinaddition,aflushofthemicrobialcountorsterilitydepending这是一种无物料状态下进行模拟。利用该方法来评价操作程序和进行间歇式无菌操作的人员，例如再次分装进最终容器。使用无菌工艺平常使用的程序、人员、设备和部件来模拟无菌生产工艺。完成模拟后，立刻进行产品接触表面和人员的大量的取样。可选择的或额外的，使用合适的介质冲洗工艺链。利用表面取样结果来确定微生物计数或无菌测试，由方案中要求的可接受标准决定。Advantage优点Theabsenceofmaterialseliminatescmicrobialcountorstertheuseofeitheragrowt物料的缺席，排除了清洗(除了淋洗取样之外，如有)、与生长培养基或安慰剂物料相关的微生物计数或无菌测试、抑菌性和回收率试验。Disadvantages缺点Theabilitytodetectmicroor由于取样方法和回收率的不确定性，检测微生物的能力受到限制。进行准确的和成功的回收率验证可能困难。Reliesonthemicrobialevaluat依赖于产品接触表面的微生物评价。4.4.ProductionMaterialSimulation产品物料模拟Thisisasimulationthatisperformedusinexcipient).Thematerialcanbesampledformicdependingupontheacceptancecriteriarequirementsoftheprotocol.使用实际生产物料(一般是辅料)进行模拟。该物料能取样后进行微生物计数或无菌测试，由方案中的可接受标准决定。Advantages优点Theprocessbeingsimulusedinproduction.模拟工艺可使用等同于生产中使用的加工条件。Thematerialsusedforthesimulationareknownt模拟使用的物料与工艺设备相容。Nospecializedcleaningoftheequipmentisnecessary,aftertheproductioncanbeemployedwithconfiden设备不需要特殊的清洁，确信可以利用生产后使用的常规方法。Disadvantages缺点Sterilitytestingormicrobialcountdeterminationmustbeperforme必须进行无菌测试或微生物计数测定。Theproductionmaterialmustbeevaluatedforlackomicroorganisms,oraneutralizi必须评价生产物料对微生物没有抑制作用，或必须添加中和剂。Theproductionmaterialsmaybeextremelycostl生产物料可能很昂贵。Testingoflargequantitiesofmaterialmayberequired.需要测试大量的物料。5.EVALUATIONOFSIMULATIONTEST模拟测试物料的评价Regardlessofthemaevaluatethatmaterialt不管模拟试验使用中所选择的物料是什么,评价物料以决定是否有微生物存在以及它的微生物生长支持特性是重要的。5.1.EvaluationofEntireTestMaterial1全部测试物料的评价Theentirequantityofmaterial(product,placeboorgrowthmedium)utilincubationoffilledcontainers.Thofthematerial.Caremustbetakentotest(andreconstituteifnecessary)usingmethods,controls,procedures,equipmentandfacilitieswhichwillnotincontaminationintothematerialbeingtested.Theentirequantityofmaterialcanberequirementsoftheprotocol.评价模拟试验中所使用的所有数量的物料(产品。安慰剂，或生长培养基)。可通过适当的无菌级过滤器(固体物料的重新组合)进行过滤，或直接接种在所分装的容器中。测试过滤器以量化物料的微生物负荷。特别注意使用的测试方法(必要时重新组合)、控制、程序、设备和设施，测试时不得将污染引入物料中。所有数量的物料应接受微生物计数或无菌测试，决定于方案需要的可接受标准。Advantages优点Evaluatesallofthematerialprocessedin评价设备中加工的所有物料。Disadvantages缺点Testingoflargequantitiesofmaterialisrequiredwhichcanprovequite需要测试大量的物料，消耗很大。Validationofsamplingandtestingmethods,includingthesterilizationofall取样和测试方法的验证，包括所有装置的灭菌。在失败事件出现时，检测污染的来源能利用的信息很有限。Isolationandidentificationofmicroorganism某些物料中从过滤器分离和鉴定微生物可能很困难。Thetest(andreconstitution)proceduresmayintroducecontamination测试(重新组合)程序可能引入污染到样品中。Poorlysuitedtopowdermaterialswherethehandlingrequiredtopreparethematerialfortestinthisfashionhassubstantialpotentialfortheintroductionof该方法中，很少有合适的需操作的粉末物料可用来准备物料以满足测试要求，极有可能引入污染。直接接种授权合格/失败的可接受标准5.2.EvaluationofTestMaterialSamples测试物料样品的评价processsimulation.Thesesamplesmaybeofbenefitinidentifyingwhenandcontaminationwasintroducedintotheprocesstrain.Theuseofasamplingmethodforeitherthequalitativeorquantitativeconfirmationofproc在工艺模拟期间应定期取样以评价潜在的污染。这些样品对确定何时和何处对工艺链引入了污染很有益。无论是定性或定量确定工艺缺陷，使用取样的方法是不Documentationisoneofthemostimportantelementsofaprocesssimulationtestprogram.Regulatorybodieswillrelyheavilyonthedocumentationtojudgeadequacyofthesimu文件是工艺模拟试验方案的最重要因素之一。法规管理机构非常依靠文件来判断asallstepsfromthestothepointthefdefinitionshouldincludeaOncetheprocesshasbeenclearlydefined,thesimulationprotocol(s)orproccanbewritten.Thesedocumentsshouldincludebutnotbelimited第一步是定义模拟的工艺。工艺一般定义所有的步骤，从无菌原料药的灭菌，溶剂，反应物，包装容器直到无菌原料药密封进最终的发货容器中。工艺定义应包括无菌干涉所需要的所有点的描述。一旦工艺清楚定义后，可编写模拟方案或程序。这些文件应包括但不仅限于下列信息：Identificationoftheprocesstobesimul确定所模拟的工艺。使用的工艺链和设备的确定。Typeofcontainer/closuretobeused使用的包装容器/密封的类型Numberofpersonnelparticipating参与的人员数量使用的测试物料Environmentalmonitoringt进行的环境监控Acopyofthebatchrecordtobeused使用的批记录的副本使用的可接受标准Descriptionofthedocumentationrequiredfo最终报告所需要的文件的描述Rationaleforthe"worstcase选择的“最差状况”参数的理由Theabovelistshouldnotbeconsideredall-inclusive.Othconsideredduetothenature上述列表不能认为以全部列出。按照所模拟的工艺的特性应考虑其他因素。Executionoftheprotocolisgenerallyperformedthroughtheuseofabatcthenormaldataandsign-offelements.Infotoabatchrecordalsoshouldbesterilizationrecordsforequ方案的执行一般通过使用批记录执行。批记录给出了进行工艺模拟试验的详细指导说明。应按照于正常批记录的相同格式填写，包括正常数据和签名元素。正常需要添加于批记录的信息也应添加在模拟批记录后，即设备、容器和工具等灭菌记录。下一步是用文件记录下列：Numberoforganismsdetected,ifany检测到的生物体的数量，如有Resultsofenvironmentaltestingperform进行的环境测试的结果Thefinalreportisasummationofthedatasimulationmaterialandenvironmentalmonitoringinformation,aconclusionisformulatedregardingt最终的报告是批记录、模拟物料的生物负荷测试和环境监控取样的数据总结。以此信息为基础，形成关于生产工艺和设施的可接受性的结论。7.ENVIRONMENTALMONITORING环境监控Detailsconcerningelementsofaneffectiveenvironmeincludingsamplesitemethodologyandinterpretationofdata,canbefoundintheliterature(12).关于有效的环境监测方案元素的细节，包括取样位置选择，取样频率，警戒和行动限，方法和数据的解释，可在参考文献(12)中找到。8.ELEMENTSOFPROCESSSIMULATIONTESTS工艺模拟测试的要素Thissectioncontainsimportantgeneralinformationprocesssimulationtests.该部分包括了进行工艺模拟试验时需要考虑的重要常规信息。这些主题对有效模拟产品工艺扮演了重要角色。Processsimulationtestsmustincludethenormalactivitasepticprocess(i.e.,equipmentadjustments,containeretc.)inordertosubstantiatetheacceptabilityofthosepracticesinroutineoperation.Non-routine(corrective)interventionsmaybeincorporatedintotheprocesssimulation.Itispossiblethatnon-plannedinterventionsmayoccurdsimulationandthatitwillbenec