兽医公共卫生学第十四章 实验动物比较医学研究

第十四章 实验动物比较医学研究2021/11/2312021/11/232第一节 实验动物比较医学概述一、实验动物与比较医学的概念

实验动物（Laboratoryanimals或Experimental

animals）：是以科学研究为目的、长期定向培育、遗传背景明确、生物学性状稳定的动物。

实验动物是生物学、生物医学、兽医学研究必不可少的试验材料和发展基础。

比较医学（comparative

medicine）：是指对不同动物（主要是哺乳动物）和人的正常健康状态、疾病病理状态等方面进行的类比研究，从而了解和发现疾病发生发展的机理和规律，以寻找控制和消灭疾病的途径和方法的学科。2021/11/233

比较医学是建立在实验动物医学和其他现代科学技术基础之上，以兽医学知识、技术和资源为基本内容，直接为保护与增进人类健康服务的一门综合性边缘学科。

随着科学技术的发展，比较医学研究内容也不断增加和更新，研究范畴也不断在扩大，将任何种类动物与人类健康和疾病进行的类比研究都是其研究的范畴，常称之为“广义医学（comprehensive

medicine）”。

某种疾病或感染在不同生物体（特别是在不同的哺乳动物）的反应，都可以互相比较，互为模型，包括大到疾病暴发流行的模式、大规模疾病增长规律，小到可以超微结构的形态学变化，都是比较的内容。2021/11/2342021/11/235二、比较医学的兴起和发展

20世纪50年代初，随着实验动物科学诞生，比较医学也随之出现，特别是在20世纪80年代初首先在美国兴起比较医学。

医学上的重大发现都与实验动物有关。

1813-1818年Bernard用动物研究疾病，创立了“实验医学”。

1792年Jenner发现牛痘可以保护人不发生天花，首次科学地论证了疫苗的效能。

1878年Koch通过研究牛羊疾病而证实了细菌与疾病的关系（疾病外因论），发现并证实细菌病因的炭疽是一种动物源疾病。

1885年在犬上发现的狂犬病；

1897年发现的牛口蹄疫。

20世纪以来很多医学的发现也都与动物医学有关。

肿瘤的病毒学说（鸡，1910）；

胰岛素（犬，1912）；

休克及其处理（犬，1927）；

抗菌药物（小鼠，1935）；

心肺分流（猫，1953）；

小儿麻痹索尔克疫苗（狨猴，1954）；

慢病毒首先是在绵羊痒病中发现的，以后才在人库鲁病分离到同样的病毒。2021/11/236

历史上有不少兽医学家的研究成就，直接对医学做出了贡献。

Salmon就是沙门氏菌的发现者；

Courtice发现昆虫是疟疾和黄热病的宿主；

Benesch创造了脊髓麻醉；

Ramon发现了类毒素；

兽医学家Gurin是卡介苗的创始人之一。

恶性肿瘤，首先在动物体证实病毒感染是起因之一（马立克氏病）；用火鸡疱疹病毒制成的马立克氏病疫苗，是人类征服肿瘤的第一个活病毒疫苗。2021/11/2372021/11/238

医学和兽医学这两门学科，除了对象不同之外，其他几乎都很相似，动物医学为人类医学提供大量的实验材料。

对人的类丹毒的认识，几乎全部是由研究猪丹毒而获得；

动物同种移植（心、肾等移植），对于生物学和医学的发展起了很大的促进

作用。

在放射医学和宇宙医学方面，比较医学也是一个重要方面。2021/11/239第二节 比较医学研究的重要领域

早期的比较医学：主要把动物和人进行比对研究，主要包括：

基础性比较医学：比较生物学、比较解剖学、比较组织学、比较胚胎学、比较生理学。

专科性比较医学：比较免疫学、比较肿瘤学、比较流行病学、比较药理学、比较毒理学、比较心理学。

系统性比较医学：人类各系统疾病的比较医学。

近代比较医学：主要是应用人工培育的各种实验动物（包括近交系、免疫缺陷以及无菌或悉生动物）建立人类疾病的动物模型来研究。

现代比较医学：研究层次、方向、手段和学科任务也不断发展。

通过转基因技术、基因打靶技术、克隆技术等人为的改变动物的遗传性状，培育出基因工程动物，使人们能够在动物整体水平观察基因的生物学功能，探讨其在动物体内的组织特异性表达或调控过程。2021/11/2310一、解剖与生理学的比较医学研究

是早期的比较医学的主要研究内容之一，通过对不同动物和人类组织器官的异同点的观察和分析，使人类对自身构造和组织器官功能的认识更加清楚。（一）解剖结构比较研究

各种动物的脏器形态存在形态和构造上的差异。

胃（反刍动物、单胃动物、禽类、人）在数量和结构上存在差异；

脊椎动物的心脏结构随等级提高而逐渐完全。

鱼类仅有1个心房和1个心室，两栖类、爬行类有2个心房和1个心室（不完全心），鸟类、哺乳类有2个心房和2个心室（完全心）。

在形态和机能上，与人的心脏最类似的动物是犬。2021/11/2311（二）生理特性比较研究

动物体型越大，心率越慢，因为身体大小与心脏大小成正比；相对越小的心脏，越要快速跳动。

呼吸频率也是如此，并与心率存在着与身体大小、心脏大小相一致的平行关系。

同一个体的心率、呼吸频率、体温三者成正比关系。

猴子可被用来作为研究人类的生殖生理学比较研究（动脉粥样硬化、蛋白质缺乏症、胆结石）。

猫可被用以机体反应性的研究（突触传导、光觉和声觉研究）。2021/11/2312二、遗传性和先天性疾病的比较医学研究

人类的多种遗传性疾病、先天性疾病的研究，通过筛选自发性疾病动物模型、人工复制人类遗传性疾病的动物模型，为人类遗传性和先天疾病的治疗、预防提供理论和方法支持。

小鼠被用于研究人类的白化病、家族肥胖症、遗传性贫血、全身红斑狼疮、尿崩、地中海贫血、囊性纤维化、家族性高胆固醇血症、腺苷脱氧酶缺乏症等。

仓鼠被用于病毒性胚胎病的研究。

家兔被用于软骨发育不全的研究。

牛可以用来研究人类的先天性疾病，如软骨发育不全侏儒症、先天性毛发稀少症、遗传性白内障、先天性甲状腺肿瘤、先天性心脏病、遗传性代谢功能不全、卟啉病等。2021/11/2313

马可以用于研究人的无虹膜症、小脑退化症、白斑病等。

狗可以用来进行先天性白内障、胱氨酸尿、遗传性耳聋、血友病A、先天性心脏病、先天性淋巴水肿（Mikoy氏综合征）、脑白质营养不良、家族性骨质疏松、视网膜发育不全、高固醇血症、动脉粥样硬化、糖原缺乏症候群（Von

Gierke氏症候群）等。

猪被用于研究先天性红细胞病、先天性淋巴水肿等。

鸡也被用于研究人的肌肉营养不良症。2021/11/2314三、传染性疾病的比较医学研究

传染性疾病特别是人兽共患病的研究是比较医学研究的最重要方面，包括人兽共患传染病和寄生虫病。

通过自发性实验动物疾病，或人工复制各种传染性疾病模型，研究疾病的流行病学、致病机理和防控措施，在兽医公共卫生、人类疾病预防和健康方面具有重要作用和意义。

传染性疾病研究中的很多问题可以利用比较医学来解决，包括：①

确定某一种寄生物的毒力；②

宿主抵抗力的机理；③

致病机理；④

药物对病原的抵抗作用和化疗效果；⑤

在细胞学和分子生物学水平上揭示感染的特点。2021/11/2315

实验动物在动物和人类传染性疾病的研究中的作用越来越重要，极大地推动了比较医学的发展。

小鼠：可以用于钩端螺旋体病、支原体病、脊髓灰质炎、血吸虫病的比较研究；也通过基因工程技术建立多种病毒感染转基因动物模型，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、人嗜T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1

）、

猴病毒

40

（

SV40

）、

脊髓灰质炎病毒（

PV

）、

小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）等，用于比较医学研究。

大鼠：用于慢性呼吸道病、支气管肺炎、伤寒、伪结核病、麻风病、巴氏杆菌病、葡萄球菌感染、念珠状链杆菌病、黄曲霉和烟曲霉等真菌病的比较研究；豚鼠用于结核病、炭疽、疱疹病毒病、钩端螺旋体病、旋毛虫病的比较研究。2021/11/2316

绵羊：发生蓝舌病可以用人的脑积水比较研究。

猪：用于病毒性腹泻，如轮状病毒感染、婴儿病毒性腹泻的比较研究；

猪：作为多种自发性人兽共患病的模型，如口蹄疫、猪流感、旋毛虫病等的比较研究。

猴子：在很多方面与人类相似，用于传染病和寄生虫病的研究，如疱疹病毒感染、弓形虫病、阿米巴脑膜炎、锥虫病、间日虐和恶性疟、奴卡氏菌病、病毒性肝炎等的比较研究。

牛：可以用于结核病、布鲁氏菌病、副结核病的比较研究。

马：马传染性贫血可用于研究人的溶血性贫血。2021/11/2317

人兽共患病的特点是其病原体有多个或广泛的宿主，只要感染途径相同，其疾病的表现，包括症状、病理变化和转归等，亦大致相似。

以动物自发的人兽共患病来研究人类的相应疾病，成为医学研究中最重要和最经济有效的方法。

除了动物自发的人兽共患病以外，用人工方法在动物体复制传染病的模型，也是重要的手段。

早在19世纪中叶发现传染病的病原微生物以来，就已利用实验动物来进行这方面的研究。把传染病患者的临床材料或分离出来的病菌，接种给家畜或实验动物，就可以产生相应的人兽共患病的模型，好处是比自然感染更单纯一些，更便于操作和复制。2021/11/2318

利用某种动物的某种传染病模型来研究人的疾病，有很多比直接在人体研究

更为有利的优点。

例如，可以掌握感染的准确时间和途径，病原体的毒力和数量也可以事先判定。将感染动物随机处死检查，便可监测感染过程的详细情况。研究人员还可以根据情况，合理拟定实验治疗方案，以供人体临床研究参考。

对严重的人类传染病，因为不能利用人体来设立不治疗的对照组，只能利用动物进行关于致病性、治疗和预防的对照研究。

毕竟，各种动物之间也存在这样或那样的差别，故用动物模型的结果推论到人或其他动物时，只是一种模型推论，不一定完全符合自然感染的一切表现。2021/11/2319四、肿瘤性疾病的比较医学研究

肿瘤对人类健康危害严重，是造成人类生活质量下降和死亡的一个重要因素。

肿瘤病变不是人类所特有，几乎所有的动物都可发生。

动物肿瘤的发生在诱因和发展方面与人类肿瘤存在相关性。

诱发肿瘤的原因非常复杂：遗传性的、基因突变性的、环境因素诱发的、致瘤病毒诱发的、化学物质诱发的、放射性因素诱发等。

由于在各种动物中都可自发或诱发肿瘤，动物模型就可为研究人类肿瘤的病因学、发展过程和治疗提供研究的条件。2021/11/2320四、肿瘤性疾病的比较医学研究

脊椎动物都携带有癌基因，在正常情况下并不引起细胞癌变，只在某些条件下才能被激活致使癌基因发生扩增；

基因中的甲基基团丢失，而导致基因的甲基化缺失，表达出异常蛋白，可导致细胞癌变。

用于构建肿瘤疾病模型的动物：

小鼠、大鼠：畸胎癌、腹水癌；胰腺癌、视网膜母细胞瘤模型（转基因小鼠）；

鸡：鸡马立克氏病、白血病，为人类病毒性肿瘤预防和治疗提供借鉴；

仓鼠、豚鼠、猫、犬、猪、猴、牛：自发性肿瘤，人工复制肿瘤。2021/11/2321五、营养代谢疾病的比较医学研究

研究人类营养和代谢最常用的实验动物是大鼠、豚鼠、犬、猪和灵长类动物。（一）饥饿与营养不良的比较研究

新生仔猪在代谢方面与婴儿相比有很多的相似性，可以把新生仔猪作为模型来研究初生婴儿的各种营养状态。

主要的不同之处是，婴儿具有大约16%的脂肪，而仔猪只有1%左右；

仔猪在出生时不能吸收脂肪作为能源储备，到16日龄时，其脂肪含量可达到15%；

猪对于饥饿的代谢性适应，可能是一个有效的模型来与人出生时相比较。2021/11/2322

对正常仔猪在出生时或在出生后第1、3、9或16天开始进行4d或5

d饥饿处理，观察饥饿对其代谢的影响。

结果发现，糖原再生是其对饥饿的重要反应。

当仔猪的脂肪含量已经与新生婴儿一样时，饥饿本身反而不能产生与婴儿相似的脂肪分解作用。这可能是由于这两个物种之间，脂肪细胞对于内分泌或其他体液刺激产生脂肪分解的敏感性存在着量的差别。

选择动物模型作为婴儿对饥饿适应的观察时，要注意到这种差别。2021/11/2323

仔猪断奶后饲喂不适当的日粮，如蛋白质缺乏或热能缺乏的配方，可以用来作为人的恶性营养不良和消瘦的比较研究模型。

断奶后的小猪饲养在一种缺乏蛋白质的饲料条件下3个月后，就显示有一定的血液学变化。

缺乏蛋白质组显示其总蛋白、白蛋白、β球蛋白、钙和无机磷浓度均比对照组低，而且白蛋白/球蛋白比值下降。

大鼠、小鼠的人工实验性维生素A缺乏症的比较研究，是维生素缺乏症比较研究中的重要方面。

对于维生素A缺乏症的患病大鼠，定时给以维生素A酸（维甲酸），可以治愈干眼病，且使其生长恢复。

当停用维生素A酸后，缺乏症的症状又会重现。2021/11/2324（二）营养素代谢紊乱的比较研究

营养素代谢紊乱是现代社会出现的新问题，随着人们生活节奏的加快和一部分人的畸形饮食，这个问题显得更为突出。

脂肪肝和肝硬化是过量饮酒以及与之有关的营养问题的后果。

人类脂肪肝既可能是来源于单纯营养缺乏，也可以来源于单纯酗酒，但肝硬化却需要有酒精和营养不良协同作用。

大鼠可因营养不足或由于某些肝毒素而引起肝硬化，但酒精不能单独引起肝硬化。2021/11/2325

用一种不能抵御脂肪肝的大鼠建立了比较研究模型，研究脂肪肝和肝硬化。

在此模型中，给刚断奶的大鼠饲喂缺少胆碱、蛋氨酸、维生素B12、叶酸、高脂肪，以及除蛋氨酸外有适量其他氨基酸的饲料。

在动物体内脂肪肝和肝硬化产生的速度均受上述各营养成分在饲料中的水平以及大鼠年龄的影响。

大鼠所产生的脂肪肝与肝坏死在眼观和组织病理学，以及产生肝机能障碍等方面，都与人的非常相似。2021/11/2326

肝硬化病人食道和肝肿瘤的发病率很高，说明肝硬化强化了患者机体对某些环境致癌因子的敏感性。

黄曲霉毒素B1和二乙基亚硝胺对于为防止脂肪肝而有意给予缺乏含脂肪类饲料的大鼠与正常大鼠相比，是更有效的致肝癌原。2021/11/2327

食物一直被认为是动脉粥样硬化最主要的病因，但有关食物的各种组成部分相对的作用如何，仍然了解不多。

用猪作为比较的动物模型研究中，以研究日粮中的脂肪量和其组成以及在动脉粥样硬化发生中作用的试验发现，蛋白质水平低的日粮促进了动脉粥样硬化病变的发生，而适当水平的日粮蛋白质则具有一种保护性作用。

蛋白质水平不同的日粮为什么会有如此大的影响呢？✓研究结果表明，主要是由于日粮蛋白质水平过低而引起脂肪代谢紊乱的缘故。2021/11/2328

供给高脂肪的日粮，就可在多种实验动物中引起与人相似的动脉粥样硬化。

大鼠可以用于维生素A缺乏症、钙磷代谢障碍、动脉粥样硬化、淀粉样变性、酒精中毒、十二指肠溃疡、营养不良的比较医学研究。

豚鼠可作为维生素C生物学检测的研究对象。

仓鼠作为研究维生素B2（核黄素）缺乏症、维生素E缺乏症、淀粉样变性病的比较研究。

家兔也用于进行低淀粉酶血症、维生素A缺乏症、脑小症和动脉硬化的研究。2021/11/2329

猪为动物模型研究营养代谢性疾病，如卟啉病、食源性肝坏死，以及机体营养代谢的比较研究。

灵长类动物是研究人类营养代谢性疾病的良好的参考。

牛可被用以研究人类的发育不全性贫血（给牛饲喂用三氯乙烯提取的黄豆粉，可以诱发本病）、表皮角化症、低血钙（产褥热），用肝片吸虫病研究人的胆酸性肝炎等。2021/11/2330六、药理学与毒理学的比较医学研究

药理学是研究药物与机体（或病原体）相互作用及作用规律的科学；

药效学（药物效应动力学）研究的是药物对机体的作用及作用机制；

药代学（药物代谢动力学）是研究机体对药物的吸收、分布、代谢、排泄的科学。

毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和方法，对药物进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便降低药物对人类健康危害程度的一门科学。2021/11/2331

实验动物比较医学在药理学、药效学、药代学和毒理学研究中得到了广泛的应用。

传统的研究方法中一般选用正常的实验动物，如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、犬、猴等，从整体上研究药物和机体的相互作用，药物的代谢及毒理学评价。

药物毒性试验研究中，选择何种实验动物，取决于该动物对药物的反应，以及药物在该种动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面与人类的异同程度。

不同种属动物对药物的毒性反应有质与量的区别。

一般认为，动物的进化程度愈高，对药物毒性的敏感性愈高。

兔和猫的中毒致死量比小鼠低数倍，犬和猴的中毒剂量又比兔和猫的低，人类则更为敏感。2021/11/23322021/11/2333

毒理学研究中，在实验动物种类方面，要求至少使用两种动物进行试验，而且它们的种属差异越大越好。

一般应包括一种啮齿类动物和一种大动物，如选用大鼠和犬。

犬在毒理方面的反应和人类比较接近；

在选用啮齿类动物时，以使用近交系动物更为适宜。

若使用封闭群动物，最好将同窝动物均匀地分配到实验组与对照组中去，以减少个体差异。2021/11/2334

毒理学研究要求选用未成年动物较为合适，避孕药物的毒性研究要求使用性成熟动物；

在实验动物性别方面，毒理学研究要求选择雌雄各半为宜，因为雌雄动物间对药物中毒性物质的反应存在差异，如氯仿对小鼠肾脏的毒性作用只在雄性小鼠表现；在用氯仿造成深度麻醉时，雌性小鼠并不表现任何肾脏毒性。

实验动物比较医学在药物筛选、药理学研究和毒理学研究上的数据，可以为人类药物的使用提供基础数据。2021/11/2335

在药物的整体比较方面，通过基因工程技术培育转基因动物，不仅可提高实验动物的敏感性，也在一定程度上满足动物福利的要求，并且可大大缩短研究时间。

继转基因后，基因敲除动物技术掀起又一场分子生物学技术的革命，在基因组水平上改变或破坏靶基因结构，使其功能完全丧失，使得对基因靶位时间和空间上的操作更加明确，效果更加可靠。

在药理学和毒理学研究方面，研究技术也从动物整体水平，向器官、组织水平，从器官、组织水平向细胞和分子水平甚至基因水平发展，对研究方法、技术的改进产生了重大影响。2021/11/2336七、功能基因的比较研究

比较基因组学（comparative

genomics）是基于基因组图谱和测序基础上，对已知的基因和基因组结构进行比较，了解基因的功能、表达机理和物种进化。

所有生物体的生命活动都直接或间接受到基因的控制。

无论器质性或功能性的人类疾病大多不同程度地与基因有关，有些疾病直接起因于单个基因的突变，有些则由多个基因的突变引起，还有一些疾病的易感性与基因组内D