乳酸代谢及其水平在新生儿不同疾病中的检测意义

乳酸代谢及其水平在新生儿不同疾病中的检测意义乳酸是糖无氧酵解的代谢产物，在临床中与新生儿窒息、感染、休克、黄疸、心机受损甚至先天性遗传代谢性等多种疾病有着密切的联系，本文对乳酸代谢及在新生儿不同疾病中的检测意义进行综述。标签：乳酸；代谢；新生儿不同疾病；相关性LacticacidmetabolismandthesignificanceofitslevelindifferentneonataldiseasesMokeyuan（RenminHospitalofWuhanUniversityHubeiGeneralHospital，Wuhan430060，Hubei，China）Abstract：Lacticacidisasugarmetabolicproductofanaerobicglycolysis，andneonatalasphyxiainclinical，infection，shock，jaundice，alldamagedorevenavarietyofdiseasessuchascongenitalgeneticmetabolichasthecloserelation，inthispaper，thedetectionoflacticacidmetabolismanddifferentdiseaseinneonatalsignificanceweresummarized.Keywords：Lacticacid； Metabolism；differentneonataldiseases；Thecorrelation乳酸（Lacticacid,LA）是糖无氧酵解的代谢产物，其水平反映组织氧供、代谢状态以及灌注量，新生儿期很多先天和后天获得性疾病均可导致高乳酸血症甚至乳酸性酸中毒。因血乳酸检测技术成熟、操作方便，能较准确的反应窒息、败血症、休克等危重患儿疾病的严重程度、病情变化及预后，越来越受到众多NICU医生的重视。但临床观察，黄疸等患儿也可出现乳酸升高，本文对乳酸代谢及在新生儿不同疾病中的检测意义综述如下。乳酸代谢乳酸是葡萄糖的代谢产物之一。葡萄糖的分解分为有氧氧化和无氧酵解。有氧氧化是正常人体内糖分解产生能量的主要途径，糖酵解所产生的大部分丙酮酸在脂肪、肌肉、脑等组织内进行三羧酸循环氧化，最终生成大量ATP、CO2及H2O,少部分在丙酮酸羧化酶（PC）的催化下经草酰乙酸而进入糖原导生，在肝肾再生成糖。当丙酮酸进入三羧酸循环后需丙酮酸脱氢酶（PDH）及辅酶（NAD）催化，如果此时机体处于疾病病理状态，PDH及NAD不足，则丙酮酸还原为乳酸，加之ATP生成不足，PC催化受限，故糖原异生也减少，则丙酮酸转化为更多的乳酸，以致血乳酸浓度急剧上升［1］。如下图1。图1糖酵解产生乳酸途径机体所有组织均可产生乳酸，最大生成率达3500mmol/d。乳酸再通过丙酮酸途径进入线粒体氧化供能、糖异生、参与蛋白质及脂肪代谢、尿液排泄等机制清除。肝脏是体内清除乳酸最主要的场所，其转化能力达4400mmol/d,占总清除量的60%，其次为肾脏，转化量占30%，还有骨骼肌、心肌等，且肾脏的清除能力随乳酸增高，故机体对乳酸的清除能力有非常大的储借力。生理状态下乳酸的生成和清除维持动态平衡，而疾病状态下乳酸生成过多和（或）清除不足，当这种平衡被打破后，会导致高乳酸血症甚至乳酸性酸中毒。乳酸代谢紊乱的分类一、正常血乳酸值为0.5-1.5mmol/L,血乳酸轻中度升高（2-5mmol/L）不伴有代谢性酸中毒时为高乳酸血症，血乳酸持续＞5mmol/L伴有代谢性酸中毒时为乳酸性酸中毒［2］。二、乳酸性酸中毒的分类a.伴组织低灌流或缺氧的乳酸性酸中毒，如剧烈运动或惊厥引起的缺氧性肌肉活动，重度窒息、重度贫血、一氧化碳中毒、低氧血症引起的组织缺氧，休克（感染性、心源性、失血性等）引起的组织低灌注均可导致该类型乳酸性酸中毒。b.不伴组织低灌流或缺氧的乳酸性酸中毒，分为3型：b1.存在糖尿病、血液系统肿瘤、八山5、肝硬化、高胆红素血症等基础疾病；b2.药物或中毒所致，如降糖灵、可待因、氰化物、酒精中毒；b3.先天性代谢缺陷，如丙酮酸脱氢酶缺陷等。乳酸水平在新生儿不同疾病中的检测意义乳酸水平是乳酸生成、清除、转化及利用的一个综合过程，在生理状态下维持平衡，在重度新生儿窒息、休克、败血症等危重病理状态下会明显升高，乳酸是一种比碳酸更强的代谢酸，能加快酸中毒的进程，从而导致更加严重的代谢紊乱，动态监测乳酸水平能敏感的预测疾病的严重程度、疗效及预后。相比我国现阶段在NICU中通用的新生儿危重病例评分法［3］要对患儿的收缩压、心率、呼吸、PH、PaO2、血钠、血钾、血肌酐、血尿素氮、红细胞压积、胃肠表现等多项指标进行评估，临床操作难度大，不能快速评估，且多个监测指标易受主客观因素的影响，动态监测乳酸水平简单可靠，受到更多医生的青睐。下文简单阐述乳酸水平与常见新生儿疾病的相关性。一、血乳酸与新生儿窒息、新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的相关性新生儿窒息是一种由于产前、产时或产后的各种病因，使胎儿缺氧而发生宫内窘迫或娩出过程中发生呼吸、循环障碍，导致出生后1分钟内无自主呼吸或未能建立规律呼吸，以低氧血症、高碳酸血症和酸中毒为主要病理生理改变的疾病。严重窒息的患儿会发生脑损伤（HIE、颅内出血等）或死亡。HIE是新生儿神经发育异常主要原因之一，活产足月儿发病率为1/1000〜2/1000,其中15%〜20%在新生儿期死亡，存活者中25%〜30%留有永久性神经系统缺陷。新生儿期脑代谢旺盛，脑耗氧量是全身耗氧量的一半，一旦发生脑缺氧，有氧代谢降低，无氧酵解增加，其代谢产物乳酸的堆积造成代谢性酸中毒，细胞膜钠泵钙泵功能紊乱，血管通透性增加，细胞外水肿加重，引起脑组织代谢障碍，造成严重的脑细胞损伤，Nordstrom［4］认为乳酸对脑组织有直接的毒性作用。多个临床报道也证实窒息患儿血乳酸升高，重度窒息组血乳酸水平明显高于轻度窒息组，窒息患儿抢救前后乳酸水平变化可预测其预后，乳酸水平低、清除率高者存活率高，预后相对较好，乳酸水平越高，清除率低者死亡率高，存活者发生HIE的程度越重［5-6］。长时间缺氧对脑神经元细胞会造成不可逆性损伤，故早期积极有效抢救窒息患儿，改善体内缺氧状态，检测乳酸水平，评估脑损伤程度，早期诊断HIE、早期治疗有助于降低致死、致残率。二、血乳酸与新生儿心肌受损的相关性新生儿处于缺氧、酸中毒、感染状态时，心肌细胞由于乳酸积聚、细胞能量代谢衰竭引起细胞离子泵功能受损和细胞内酸中毒，使细膜、蛋白质和核酸损伤，引起细胞的结构和功能破坏，加之钙离子内流，氧自由基大量生成进一步加重损害。肌红蛋白，肌钙蛋白（Tn），CK-MB，乳酸脱氢酶（LDH）等是临床上常用于评估心肌损伤的指标，其中以Tn及CK-MB的敏感性及特异性较高［7］，但有研究表明Tn的升高可能同时与其它脏器（如肺、肾）功能的衰竭相关［8］，而且Tn的升高可能仅仅与心肌缺血相关，而非心肌损伤，相比较CK-MB主要存在于心肌细胞胞浆内，是一种心肌特异性酶，对心肌受损的阳性诊断率高达97.5%，特异性达100%［9］。血乳酸的水平与CK-MB呈统计学正相关（P＜005），因此在患儿存在损害心肌的原发疾病下，血乳酸可作为判断有无心肌损伤及病情转归的指标。同时研究结果表明血气分析与乳酸呈统计学负相关，但与心肌酶并无相关。其原因可能和产时单纯呼吸性酸中毒与新生儿各个器官的损伤均无明显相关，并且可在产后短时间内恢复，是一种无害的且状态［10］，而新生儿处于代谢性酸中毒时，极易发生心肌损伤，乳酸作为反应代谢性酸中毒状态的特异性生化指标同心肌酶一样评估心肌损伤，进行早期识别及早期干预。三、血乳酸与新生儿休克的相关性新生儿休克是由多种原因引起的急性微循环功能不全综合征，可分为代偿期（早期）、失代偿期（中期）和不可逆期（晚期）。由于新生儿代偿能力差，早期表现常不典型，发展较快，很快由早期进入中、晚期，早期诊断显得极为重要。休克时由于组织器官的血液灌流发生障碍，组织细胞供氧不足，线粒体氧化磷酸化受阻，细胞内代谢由优先利用脂肪酸转向优先利用葡萄糖供能，导致糖酵解加强，胞浆内丙酮酸转化为乳酸。当体内乳酸生成率超过清除率，血乳酸水平增加，增加的幅度反映组织缺氧的程度，其增高常较其他休克征象先出现，血乳酸持续升高常提示预后不良。Nguyen等［11］报道，以10%作为高乳酸清除率组和低乳酸清除率组的分界值。国内研究证实，低乳酸清除率组比高乳酸清除率组有更高的休克发生率和死亡率，乳酸水平与休克的严重程度呈正相关，与预后呈负相关［12］。四、血乳酸与新生儿败血症的相关性新生儿败血症（neonatalsepticemia）是指病原曾甑入新生JL血液循环，并在其中生长、繁殖、产生毒素而造成的全身性炎症反应。随着早产儿的生存率的提高， 由院内感染引起的新生儿败血症不断增多，有些中心报告的发生率可达50%。〜100%。，这一结果值得我们重视。当患儿发生严重感染时，在常规血流动力学指标改变之前，已经存在组织低灌注和细胞缺氧，血乳酸水平已升高，无论有无合并器官功能衰竭和休克，其早期血乳酸水平与死亡率呈明显正相关。Trzeciak等［13］研究报道，乳酸水平在＜2.0mmol/L、2.0-3.9mmoL/L、＞4.0mmol/L时的死亡率分别为15%、25%、38%。徐向东等［14］研究显示，严重感染性休克患者的存活组6h血乳酸清除率比死亡组高，但两组初始的血乳酸水平并无差异。故而初始血乳酸水平愈高，预示病情愈重，治疗过程中乳酸清除率越高，病情预后相对越好。五、血乳酸与新生儿高胆红素血症的相关性新生儿高胆红素血症是新生儿期常见的疾病之一，病因复杂，陈淑芳等［15］研究数据显示当总胆红素控制在正常生理状态（Sl2mg/dL）下时，乳酸无明显升高，高胆红素血症患儿的血乳酸水平明显升高，但随胆红素水平的下降而下降，说明乳酸与胆红素血症存在一定相关性，其可能的机制有：由于胎儿在宫内处于相对低氧环境，红细胞生成相对较多，新生儿期由于出生后呼吸的建立，过多的红细胞破坏，血红素在网状内皮细胞微粒体血红素加氧酶（HO）催化下，转变成胆红素，释放一氧化碳（carbonmonox-ide,CO）,CO与血红蛋白结合，使患儿血中COHB含量偏高，降低了红细胞的携氧能力，导致组织细胞缺氧，葡萄糖无氧酵解活跃，机体产生更多的乳酸。再者，处于生理水平状态下时，血胆红素具有一定对抗自由基氧化作用，当游离胆红素生成过多或浓度过高时，使肝酶活力下降，从而使乳酸脱氢酶活力减弱，乳酸不能正常通过丙酮酸途径进入线粒体氧化供能而堆积［16_17］，还有报道认为，过多的胆红素沉积时，可抑制线粒体功能，引起显著的急性能量代谢紊乱，从而乳酸升高，其中脑神经元生物能量代谢的紊乱是导致胆红素脑病的机制之一［18］。陈淑芳等［15］分析结果同时也发现高胆红素血症患儿不同分型的轻度、中度、重度高胆红素血症组间乳酸水平亦无显著差异，且血乳酸水平与日龄亦不存在显著差异性。该研究提示我们临床中对乳酸升高的黄疸需积极处理，但乳酸升高的程度与黄疸的严重程度不呈正相关。六、血乳酸与部分新生儿先天性遗传代谢病的相关性先天性遗传代谢病是由遗传基因缺陷引起的生化代谢异常，种类繁多，特点是进行性加重，常致夭折或终身残疾，以神经系统表现最常见，新生儿期可出现症状或无明显症状，但部分疾病早期诊断治疗可以防止病情发展。如果患儿于出生后即被发现有先天畸形（特殊面容、摇椅脚、脐膨出、尿道下裂、多囊肾、脑发育不良），精神差，全身肌张力低，抽搐，肝大等，血中乳酸明显增多（可达60〜280mmol/L）,不同程度的代谢性酸中毒，或伴有丙酮酸、血氨、有机酸的增高，应考虑遗传代谢病。这类乳酸升高的先天性疾病以X连锁遗传、线粒体遗传或常染色体隐性遗传，多见于线粒体病，由PDH缺陷或PC缺陷或线粒体氧化磷酸化障碍导致糖酵解增加，丙酮酸大量聚集，并还原成乳酸，也可继发于糖原贮积症、有机酸代谢病等（需完善血氨、血糖、丙酮酸、阴离子间隙、血氨基酸、尿有机酸等鉴别），如高度怀疑此类疾病，应尽早行基因诊断［19］。七、乳酸与其他新生儿疾病的相关性目前国内尚有报道罹患的新生儿坏死性小肠结肠（necrotizingenterocolitisofnewborn,NEC）的患儿血乳酸水平升高，NECIII期患儿乳酸水平明显高于II期患儿，乳酸水平与疾病严重程度呈正相关［20］。还有临床研究表明,脑脊液乳酸水平相比于脑脊液白细胞数、蛋白、糖、脑脊液糖/血糖各指标,更具有稳定性、独立性、准确性、易操作性,可以很好地应用于临床对细菌性脑膜炎的早期诊断［21］。总结乳酸是评估全身氧代谢、反映组织低灌注和细胞缺氧程度的良好指标,临床采用血乳酸水平的动态变化来反映危重患儿病情的动态演变，能较准确反映危重患儿病情严重程度、变化及预后，同时乳酸水平对新生儿高胆红素血症等疾病的干预、早期发现一些先天性代谢性疾病有良好的预示作用。乳酸检测技术简单成熟，应在新生儿疾病中普遍开展。参考文献[1]YuSY.Criticalcaremonitoringandtherapy[M].Beijing：BeijingMedicalUniversity，PekingUnionCollegeUnitedPress，1998：403.[2]李春盛.乳酸与危重病[J].急诊医学杂志，1999,8(2)：127〜129.[3]中华医学会急诊学分会儿科学组，中华医学会儿科学分会急诊学组，新生儿学组.新生儿危重病例评分法(草案).中华儿科杂志，2001,39(1)：42〜43.[4]NordstromL.Lactatemeasurementsinscalpandcordarterialblood[J].CurrOpinObstetGynecol,2001,13(2)：141-145.[5]王宝凤.血清乳酸水平和乳酸清除率在评估新生儿窒息预后中的意义研究[J].中国全科医学，2013,16(5)：1620-1622.[6]康莺歌,常晶,王洁翡.动脉血乳酸与新生儿缺氧缺血性脑病的相关性分析[J].中国实用神经病杂志，2014,17(14)：72-73.[7]ThygesenK,AlpertJS,WhiteHD,etal.Universaldefinitionofmyocardialinfarction[J].EuropeanHeartJournal,2007,28(20)：2525-2538.[8]HarrisBM,NagehT,MarsdenJT,etal.ComparisonofcardiactroponinTandIandCK-MBforthedetectionofminormyocardialdamageduringinterventionalcardiacprocedures[J].AnnClinBiochem,2000,37(6)：764-769.[9]MoilerJC,ThielsenB,SchaikleTF,etal.Valueofmyocardialhypoxiamakers(creatinekinaseanditsMB-fraction,troponin-T,QT-intervals)andserumcreatininefortheretrospectivediagnosisofperinatalasphyxia[J].BiolNeonate,1998,73(6)：367-374.[10]NordstromL,IngemarssonI,KublickasM,etal.Scalpbloodlactate：Anewteststripmethodformonitoringfetalwellbeinginlabour[J].BrJObstetGynecol,1995,102(11)：894-899.[11]NguyenHB,RiversEP,KnoblichBP,eta1.Earlylactateclearanceisassociatedwithimprovedoutcomeinseveresepsisandsepticshock[J].CritCareMed,2004,32(8)：1637—1642.[12]邵秋萍，郭培培.乳酸清除率评估多发伤预后的临床分析[J].四JII医学，2010，3