精神分裂症病理机制的研究进展

关于精神分裂症病理机制的研究进展基本病理机制神经发育异常神经传递异常神经退行性变第2页,共103页，2024年2月25日，星期天有关发育异常遗传和环境相互作用遗传方式尚不清楚，多基因遗传可能性大第3页,共103页，2024年2月25日，星期天abnormalgeneINHERITEDDISEASE100%willdeveloptheinheriteddisease(classicalautosomaldominantpattern)4-1StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)abnormalgeneproduct第4页,共103页，2024年2月25日，星期天RISKFACTOR1anenzymeistoosloweversincebirthsoitishardtometabolizeneurotransmitterswhenreleaseisveryfastRISKFACTOR2someneuronsmigratedtoofarduringdevelopmentinuteroRISKFACTOR3someofthewrongsynapseswereeliminatedinadolescenceRISKFACTOR4nervesfiretoofastwhenyouseeyourmother1-3areinheritedgenetic“hits”-4&5areenvironmental“hits”expressedthroughabnormalgeneticresponsesRISKFACTOR5nervesfiretoofastwhenyoutake“speed”4-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第5页,共103页，2024年2月25日，星期天LIFEEVENTSFILTERpersonality/copingskillsgeneticvulnerabilityfactorsfordepression4-3StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第6页,共103页，2024年2月25日，星期天evenifyouinheritthegeneforSchizophrenia,thechancesofwhetherornotyoudevelopthediseasemaybeaffectedbyoutsidefactorsbadchildhooddivorcevirusortoxinschizophrenia4-4StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第7页,共103页，2024年2月25日，星期天MINORSTRESSORS(DNAwithpredispositionforschizophrenia--highlybiologicallydetermined)SCHIZOPHRENIAMODERATESTRESSORS(DNAwithpredispositionfordepression--moderatelybiologicallydetermined)DEPRESSIONMAJORSTRESSORS(“normal”DNA)PTSD4-5StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第8页,共103页，2024年2月25日，星期天发育异常的表现选择异常迁移异常突触连接异常第9页,共103页，2024年2月25日，星期天goodneuronalselection=healthyneuron=defectiveneuronbadneuronalselection4-6选择异常第10页,共103页，2024年2月25日，星期天badmigrationgoodmigration4-7迁移异常第11页,共103页，2024年2月25日，星期天normalDNAnormalDNA第12页,共103页，2024年2月25日，星期天正确连线第13页,共103页，2024年2月25日，星期天abnormalDNAabnormalDNA第14页,共103页，2024年2月25日，星期天错误连线4-9StahlSM,Essentialsychopharmacology(2000)第15页,共103页，2024年2月25日，星期天神经传递异常的表现第16页,共103页，2024年2月25日，星期天hypothalamusdcNucleusaccumbensTegmentumbSubstantianigraBasalGangliaaDOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第17页,共103页，2024年2月25日，星期天mesolimbicpathway10-8StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第18页,共103页，2024年2月25日，星期天mesolimbicoveractivity=positivesymptomsofpsychosis10-9StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第19页,共103页，2024年2月25日，星期天meso-corticalpathway10-10StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第20页,共103页，2024年2月25日，星期天primarydopaminedeficiencyD2receptorblockadesecondarydopaminedeficiencymesocorticalpathwayincreaseinnegativesymptoms10-11StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第21页,共103页，2024年2月25日，星期天nigrostriatalpathway第22页,共103页，2024年2月25日，星期天tuberoinfundibularpathway第23页,共103页，2024年2月25日，星期天positivesymptomspsychoticdepressionbipolarchildhoodpsychoticillnessesschizo-affectiveAlzheimer’s10-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第24页,共103页，2024年2月25日，星期天精神分裂症的治疗机制经典抗精神病药物－纯D2受体阻断剂SDA－DA2/5TH2受体阻断剂多受体机制药物DA稳定剂第25页,共103页，2024年2月25日，星期天D2pureD2blocker11-1经典抗精神病药物第26页,共103页，2024年2月25日，星期天pureD2blocker11-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第27页,共103页，2024年2月25日，星期天Increaseinnegativesymptoms11-3StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Mesocorticalpathway第28页,共103页，2024年2月25日，星期天EPSs11-4StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Nigrostriatalpathway第29页,共103页，2024年2月25日，星期天Blockadeofreceptorsinthenigrostriataldopaminepathwaycausesthemtoup-regulateThisup-regulationmayleadtotardivedyskinesia11-5StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第30页,共103页，2024年2月25日，星期天Prolactinlevelsrise11-6StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Tuberoinfundibularpathway第31页,共103页，2024年2月25日，星期天H1M1D21conventionalantipsychoticdrug11-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第32页,共103页，2024年2月25日，星期天constipationLAXATIVEblurredvisiondrymouthdrowsiness11-8StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)M1INSERTED第33页,共103页，2024年2月25日，星期天=acetylcholine=dopamine11-9StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第34页,共103页，2024年2月25日，星期天=D2blocker11-10StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第35页,共103页，2024年2月25日，星期天=anticholinergic11-11StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第36页,共103页，2024年2月25日，星期天H1INSERTED11-12StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)drowsinessweightgain第37页,共103页，2024年2月25日，星期天drowsinessdecreasedbloodpressuredizziness11-13StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)1INSERTED第38页,共103页，2024年2月25日，星期天1D2haloperidol11-15第39页,共103页，2024年2月25日，星期天5HT2AD2SDA11-16SDA第40页,共103页，2024年2月25日，星期天5HT7125HT2AD2risperidone11-39StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第41页,共103页，2024年2月25日，星期天5HT-DAInteractions11-17StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Substantianigraraphenucleusbrakebrake第42页,共103页，2024年2月25日，星期天conventionalantipsychoticcaudatenucleus11-25StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第43页,共103页，2024年2月25日，星期天serotonin-dopamineantagonistcaudatenucleus11-26StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第44页,共103页，2024年2月25日，星期天conventionalantipsychoticCortex11-28StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第45页,共103页，2024年2月25日，星期天serotonin-dopamineantagonistCortex11-29StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第46页,共103页，2024年2月25日，星期天5HT75HT65HT35HT2C5HT1AM1H112D1D3D45HT2AD2clozapine11-37多受体机制药物第47页,共103页，2024年2月25日，星期天5HT65HT35HT2CM1H11D1D3D45HT2AD2olanzapine11-40StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第48页,共103页，2024年2月25日，星期天5HT75HT6H1125HT2AD2quetiapine11-41StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第49页,共103页，2024年2月25日，星期天AreAntipsychoticswithMultipleTherapeuticMechanismsBetterthanSelectiveDopamine2Antagonists?11-35StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)multiplemechanisms=sideeffectschlorpromazinesingleselectivemechanisms=lossofsideeffectsHaloperidolmultipletherapeuticmechanisms=improvedefficacyclozapineSDArisperidonequetiapineolanzapine第50页,共103页，2024年2月25日，星期天DA部分激动剂或DA稳定剂

第51页,共103页，2024年2月25日，星期天hypothalamusdcNucleusaccumbensTegmentumbSubstantianigraBasalGangliaaDOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第52页,共103页，2024年2月25日，星期天精神分裂症的多巴胺假说

高多巴胺通路低多巴胺通路

阳性症状阴性症状第53页,共103页，2024年2月25日，星期天多巴胺部分激动的原理对于多巴胺功能失调理想的治疗

-降低中脑边缘通路的多巴胺活性

-

增强中脑皮质通路的多巴胺活性

-

不影响结节漏斗部通路和黑质纹状体通路第54页,共103页，2024年2月25日，星期天agonistanxiolyticsedativehypnoticmusclerelaxantanticonvulsantamnesticdependencypartialagonistanxiolyticonlyantagonistnoclinicaleffectpartialinverseagonistpromnestic(memoryenhancing)anxiogenicinverseagonistpromnesticanxiogenicpro-convulsant8-25StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第55页,共103页，2024年2月25日，星期天FULLAGONIST--lightisatitsbrightest3-15StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第56页,共103页，2024年2月25日，星期天PARTIALAGONIST--lightisdimmedbutstillshining3-16StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第57页,共103页，2024年2月25日，星期天NOAGONIST--lightisoff3-17StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第58页,共103页，2024年2月25日，星期天PARTIALAGONIST--lightisdimmedbutstillshining3-16StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第59页,共103页，2024年2月25日，星期天神经退行性变凋亡和坏死第60页,共103页，2024年2月25日，星期天“pruning”outofcontrolAdiseasemayletthenormalprocessofpruninggetoutofcontrol.Thediseasecancausetheneurontobe“prunedtodeath.”4-22DA过度传递引起细胞凋亡第61页,共103页，2024年2月25日，星期天神经退行性变－－细胞死亡GABA神经元发育不足，谷氨酸神经元过渡释放先天因素和后天因素导致免疫过度激活神经过度兴奋的毒性作用钙离子大量内流自由基大量生成细胞死亡第62页,共103页，2024年2月25日，星期天abnormalgeneproduct10-18StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第63页,共103页，2024年2月25日，星期天overexcitationduetoglutamate10-27StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第64页,共103页，2024年2月25日，星期天excesscalciumactivatesenzyme10-28StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第65页,共103页，2024年2月25日，星期天enzymeproducesfreeradicaltheendisnear10-29StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第66页,共103页，2024年2月25日，星期天freeradicalsbegindestroyingthecell10-30StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第67页,共103页，2024年2月25日，星期天finally,freeradicalsdestroythecell10-31StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第68页,共103页，2024年2月25日，星期天10-20StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)apoptosis/necrosis100%50%015204060第69页,共103页，2024年2月25日，星期天精神分裂症治疗药物治疗，主要改变传递异常，不能改变发育异常和阻断退行性变针对退行性变的非抗精神病药物治疗免疫调节剂自由基俘获剂或清除剂非药物治疗第70页,共103页，2024年2月25日，星期天免疫异常和免疫调节剂治疗既往研究发现精神分裂症免疫过度激活第71页,共103页，2024年2月25日，星期天Decreasedproductionofinterleukin-2(IL-2),IL-2secretingcellsandCD4+cellsinmedication-freepatientswithschizophrenia

(Zhang,Zhouetal,JournalofPsychiatricResearch2002)研究发现精神分裂症患者存在IL-2产物生成降低，与T细胞数目减少，IL-2分泌减少有关第72页,共103页，2024年2月25日，星期天

Elevatedinterleukin-2,interleukin-6andinterleukin-8serumlevelsinneuroleptic-freeschizophrenia:associationwithpsychopathology(Zhang,Zhouetal,SchizophreniaResearch2002)研究进一步发现未服抗精神病药物的不同亚型精神分裂症患者细胞因子改变不同第73页,共103页，2024年2月25日，星期天Changesinseruminterleukin-2,-6,and-8levelsbeforeandduringtreatmentwithrisperidoneandhaloperidol:relationshiptooutcomeinschizophrenia(Zhang,Zhouetal,JournalofClinicalPsychiatry2004)典型和非典型抗精神病药物均部分改善精神分裂症患者的细胞因子异常，且基线的细胞因子水平可预测药物疗效第74页,共103页，2024年2月25日，星期天CortisolandCytokinesinChronicandTreatment-ResistantPatientswithSchizophrenia:AssociationwithPsychopathologyandResponsetoAntipsychotics(Zhang,Zhouetal,Neuropsychopharmacology2005)未服抗精神病药物的患者细胞因子的改变与其HPA轴功能紊乱相关，且经过药物治疗改善后这些改变趋于正常，提示这些改变是症状相关的第75页,共103页，2024年2月25日，星期天Tumournecrosisfactoralphapolymorphism(-1031T/C)isassociatedwithageofonsetofschizophrenia.(Zhangetal,MolecularPsychiatry2005)肿瘤坏死因子－alpha基因11031T/C多态性与早发型精神分裂症有关第76页,共103页，2024年2月25日，星期天其他相关论文第77页,共103页，2024年2月25日，星期天第78页,共103页，2024年2月25日，星期天免疫调节剂治疗精神分裂症的研究接受利培酮治疗的首发精神分裂症celecoxib增效作用的双盲对照研究Adouble-blind,Placebo-controlledtrialofcelecoxibaddedtorisperidoneintreatment-naïve,Firstepisodepatientswithschizophrenia(Grant:03T-459)，2003～2006;青蒿素对精神分裂症的增效作用研究Adouble-blind,placebo-controlledtrialofartemisininaddedtorisperidoneintreatment-naïve,firstepisodepatientswithschizophrenia(Grant#:05T-726)，2006～2009.第79页,共103页，2024年2月25日，星期天第80页,共103页，2024年2月25日，星期天第81页,共103页，2024年2月25日，星期天第82页,共103页，2024年2月25日，星期天第83页,共103页，2024年2月25日，星期天第84页,共103页，2024年2月25日，星期天第85页,共103页，2024年2月25日，星期天第86页,共103页，2024年2月25日，星期天第87页,共103页，2024年2月25日，星期天第88页,共103页，2024年2月25日，星期天1、YLTan,DFZhou,XYZhang.Decreasedplasmabrain-derivedneurotrophicfactorlevelsinschizophrenicpatientswithtardivedyskinesia:associationwithdyskineticmovements.SchizophreniaResearch,2005,74(2-3):176-183.（IF=4.072，2003）2、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.DecreasedBDNFinserumofpatientswithchronicschizophreniaonlong-termtreatmentwithantipsychatics,NeuroscienceLetters,2005,382(6):27-32.（IF=1.996，2003）3、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.AssociationbetweentheBDNFC270Tpolymorphismandnegativesymptomsofschizophrenia.SchizophreniaResearch.2005,77:355-356.（IF=4.072，2003）4、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.EffrctoftheBDNFVal66Metgenotypeonepisoticmemoryinschizophrenia.SchizophreniaResearch.2005(inpress).（IF=4.072，2003）第89页,共103页，2024年2月25日，星期天5、谭云龙，周东丰，张向阳等．迟发性运动障碍患者血浆超氧化物歧化酶、过氧化化氢酶、谷胱苷肽过氧化物酶活性及丙二醛水平的改变．中华精神科杂志，2005，38（3）：166－168．

6、谭云龙，周东丰，邹义壮等．迟发性运动障碍患者血清泌乳素浓度分析．中国心理卫生杂志，2005,19（7）：463－466．7、谭云龙，周东丰，邹义壮．维生素E对迟发性运动障碍模型大鼠的影响．中华精神科杂志，2004，37（3）：179–181.8、谭云龙，周东丰，邹义壮．精神分裂症迟发性运动障碍患者BDNF研究．中国神经精神疾病杂志，2004，30（5）：332-334.第90页,共103页，2024年2月25日，星期天9、谭云龙，曹连元，周东丰．柴胡桃仁汤对迟发性运动障碍大鼠的治疗作用．中国临床康复，2004，19（8）：3840－3842.10、谭云龙，曹连元，周东丰．迟发性运动障碍的自由基研究新进展．国外医学精神病学分册，2003，30（1）：48-51.13、谭云龙，周东丰，邹义壮．抑郁症、强迫症、脑肿瘤患者威斯康星卡片分类测验操作比较．中国心理卫生杂志，2003,17（9）:617-619.17、刘翠文，谭云龙，周东丰等．伴发与非伴发迟发性运动障碍慢性精神分裂症患者认知状况的比较分析．中国神经精神病杂志,2005,31（5）：