中药药理学课件

Pharmacodynamics掌握药物的基本作用、不良反应，药物作用量效关系的基本理论和术语熟悉药物的作用机制了解药物的受体学说

BasicactionsofdrugsActions:

药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的起因（特异性）Effects：机体细胞对药物作用的反应（选择性），表现为细胞功能的改变：兴奋(亢进),抑制(麻痹)和衰竭RangeofactionLocalaction

药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用Actionofabsorption

药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用MannersofactionDirectaction

药物在分布的组织器官直接产生的作用，如血压升高Indirectaction

由直接作用引发的其他作用，如反射性心率加快Selectivityofdrug药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多Actingresultsofdrug药物作用的效果具有两重性：治疗效应不良反应Therapeuticeffects用药物治疗某种疾病的良性效果，与药理效应不是同义词分为对因治疗和对症治疗（替代疗法）急则治其标，缓则治其本

Adversereactions不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应包括：副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、变态反应和特异质反应Sideeffects治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应，与选择性低有关

Toxicreactions剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反应（三致：致癌、致畸、致突变）Aftereffects停药后血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应，如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下Secondaryeffects直接由药物的治疗效应引发的不良反应，如二重感染Withdrawalreactions长期使用某药，突然停药时原有疾病症状迅速重现或加重Allergicreaction也称过敏反应常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关.

Idiocyncrasy

少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应，为药理遗传异常所致不是免疫反应，是一类先天遗传异常所致的反应Dose-effectrelationship量效曲线量反应曲线质反应曲线安全性评价治疗指数安全范围量效关系药物的药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系量效曲线以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称“S”型.

量反应量效曲线ECminEC50EmaxPotencyEfficacy效能与效价质反应量效曲线累加量效曲线

EDmin

ED50

TD50

LD50频数分布曲线治疗指数(TherapeuticIndex,TI)

动物：TI=LD50/ED50临床：TI=TD50/ED50安全范围(SafetyMargin,SM)动物：SM＝ED95→LD5的距离临床：SM＝ED95→TD5的距离

Safetyofdrugs

有效数

△中毒数

有效数-中毒数

A药的TI>B药

A药的TI=C药

C药的TI>B药A药的SM>C药

C药的SM=B药Actingmechanismsofdrugs参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运影响酶的活性影响膜上离子通道影响核酸代谢影响免疫功能激活或阻断受体Actingmechanismofdrugandreceptor受体(receptor)配体(ligard)亲和力(affinity)内在活性(intrinsicactivity)Receptor细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应.ligard：能与受体特异性结合的物质ligardofbody：机体内本来存在的配体affinity

:配体与受体结合的能力intrinsicactivity：配体与受体结合后，产生效应的能力Proptersofreceptor高度特异性：只能与化构特异性配体结合高度亲和力：药物易与之结合，小量引起明显效应饱和性：说明受体有限可逆性：解离成受体和原药（多数）1．药物和受体的结合和解离可逆

[D]+[R][DR]→．．．→E2．受体只有2种形式

[RT]=[R]+[DR]3．药效是作用达平衡时测定的解离常数kD=[D][R]/[DR]4．药物效应与结合受体数成正比InteractionbetwwendrugandreceptorParametersofreceptordynamics

1．解离常数：KD，EC50（半效浓度）效应为最大效应一半时药物摩尔浓度

2．亲和力（affinity）：K’，药物与受体结合的能力K’=1/KD

3．亲和力指数（pD2）:KD的负对数

pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’)KD小，亲和力大，pD2大，强度越强

10-9M

109(1/M)

9(激动药)

（此处M为mol/L）4.efficacy：实验直接求得5.effectiveability：内在活性

intrinsicactivity，α（0~1)

药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列药物效应大小之比，

α越大，效能越大

作用于同一受体的药物分类

亲和力

效应力完全激动药强强（α=1）部分激动药强弱（0

α

1）拮抗药强无（α=0）

二类药合用时互相竞争激动药agonist1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性2.量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）3.强度表示：KD，负相关

pD2，正相关，常用

亲和力及内在活性对量效曲线的影响-Competitiveantagonist与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移，Emax不变强度表示：pA2(拮抗指数，实验求得）为KD负对数，表示亲和力，值大，拮抗强Non-competituveantagonist对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂特点：量效曲线右移，Emax压低Partialagonist与受体结合后仅产生较弱效应的配体具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂Typesofreceptor

第二信使

G-蛋白,cAMP,cGMP,肌醇磷脂

Ca2+Receptorregulation受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。药物的体内过程跨膜转运(transportofcrossmembranes)吸收(absorption)分布(distribution)生物转化(biotransformation=Metabolism)排泄(excretion)RelationshiptoA.D.M.E.DISTRIBUTIONTypesoftransport主动转运(ActiveTransport)被动转运（PassiveTransport）

(1)

简单扩散(Simplediffusion)(2)易化扩散(facilitateddiffusion)需要载体饱和性竞争性ActiveTransport消耗能量逆浓度差转运需要载体饱和性竞争性Facilitateddiffusion顺浓度差转运不消耗能量不需要载体无饱和性无竞争性Simplediffusion顺浓度差转运不消耗能量弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定。可影响药物跨膜被动转运，进而影响药物吸收分布排泄。pKa:药物在溶液中50％离子化时的pH

离子障（iontrapping）离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为离子障

[非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]离子障转运规律的应用举例弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收弱碱性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收

体液pH对药物简单扩散的影响体液pH 弱酸性药弱碱性药 酸性非离子型多非离子型少脂溶性高脂溶性低扩散易 扩散难碱性非离子型少非离子型多脂溶性低脂溶性高扩散难 扩散易TransportcomparisonAbsorption定义：药物自体外或给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关RouteofdrugadministrationAccordingtothedrug’sPropertiesandthetherapeuticobjectives,therearethreetypesofrouteEnteralParenteralOtherOralSublingualRectalIntravascularIntravenousintra-arteriallyIntramuscularSubcutaneousInhalationIntranasalIntrathecal/IntraventricularTopicalTransdermal不同给药途径的吸收速度排序：

静脉、吸入、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有“首关消除”Firstpasselimination：药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少FirstPassElimination–

VeryImportantDistribution定义：药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）血浆蛋白结合DD+PDP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.

两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒局部器官血流量与再分布以肝、肾、脑，心血流量多IV硫贲妥钠：（再分布）先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）体液pH与药物pKa

胞内pH7,胞外pH7.4

弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再由肾脏排出BloodBrainBarrierBiotransformation=Metabolism消除:

生物转化+排泄首关消除不包括在内！生物转化分两步：第一步使多数药物灭活第二步使药物极性增加。Reactionof

drugmetabolisminLiverTwoPhases:PhaseIandPhaseIIDrugsEnzymesExcretionPhaseIPhaseIIIncreasingpolarizationOxidation,Reduction,Hydrolysis(Active,Unchange,Inactive)Conjugation(Inactive)DirectlyUnchangedHepaticmicrosomalenzyme（微粒体细胞色素P-450酶系）是生物转化的主要酶选择性低、活性有限、个体差异大易受药物诱导或抑制（诱导剂、抑制剂）DrugEXCRETION

肾，胆汁，乳汁，肺，唾液．．．排泄消血药浓度↓生物转化除分布Kidney

DiaphragmKidneysUretersUrinarybladderUrethraKidneymedullaRenalpelvisKidneycortexRenalcapsuleRenalarteryRenalveinUreterDiagramofNephronBrowmann’scapsuleAfferentarteriolefromrenalarteryEfferentarteriolefromglomerulusGlomerulusProximaltubulePeritubularcapillariesDistaltubuleCollectingductLoopofHenleBranchofrenalveinDescendinglimbAscendinglimbVasarecta药物经肾小球滤过后部分在肾小管

重吸收，尿液的pH可影响重吸收

有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒+青霉素）肝肠循环

药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血液循环

药时曲线CmaxTpeakt1/2有效时间AUC起效快慢与吸收速率有关持续时间与消除速率有关AUC意义：1.表示吸收进入血循环药物的相对量2.求参数，如CL、生物利用度生物利用度，F定义：经肝脏首关消除后药物被吸收进入体循环的相对量和速度绝对F=

口服后AUC

静注后AUC相对F=

受试药AUC

标准药AUC药物消除动力学dC/dt=keCn

n=0:零级动力学

n=1:一级动力学一级动力学半对数坐标上的时量曲线为直线,斜率为Ke消除速度与C相关，恒比消除t1/2恒定

大多数药物按此消除零级动力学普通坐标上的时量曲线为直线，斜率为Ke消除速度与C无关，恒量消除

t1/2随C下降而缩短发生于体内药量相对过高时半衰期,t1/2

t1/2=0.693/Ke

一次给

药后，

经5个

t1/2后

体内药

物基本

消除血浆清除率,CL表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净

CL=RE/CpRE:rateofelimination,单位时间内被机体消除的药量Cp:

当时的血浆浓度C表观分布容积,Vd一次静注并分布平衡后，按C计算的该药应占的血浆容积Vd不是药物在体内的实际分布容积

Vd=A/C0它的大小受药物与血浆蛋白或组织蛋白的亲和力的影响Vd越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高Vd越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高

连续恒速给药

每隔一个t1/2

给一次药A————————————————————

t1/2数

累积量

消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A

———————————————————

连续恒速给药

Css,稳态血药浓度约需5个t1/2达到Css，此时RE=RA改变D或τ，Css都会改变，但达到Css的时间不变Css的高低与τ负相关Css的高低与Dm正相关Css的波幅与τ正相关Css的波幅与Dm正相关临床意义

负荷量,DL:可立即达到有效C的药量

维持量,Dm:

用于维持有效Css的药量当τ=t1/2时，DL=2Dm

Nervousnetwork

Centralnervoussystem(CNS)

Peripheralnervoussystem(PNS)

Autonomicnervoussystem(ANS)SomaticnervoussystemThenervoussystem

传出神经系统

中枢神经神经元

效应器交感NS副交感NSNA骨骼肌Ach植物神经运动神经神经按递质分类胆碱能神经:

交感、副交感节前纤维(肾上腺髓质)副交感节后纤维运动神经支配汗腺和骨骼肌血管舒张的交感神经去甲肾上腺素能神经:

大部分交感神经节后纤维

递质与受体递质(transmitters)

乙酰胆碱，Ach

去甲肾上腺素，NE

受体(receptors)

胆碱受体肾上腺素受体突触间隙ChAc：胆碱乙酰化酶ChAcAcCoA：乙酰辅酶A乙酰胆碱在胆碱能神经末梢合成AcCoA

:Ach主要被ChE水解消除酪氨酸TH：酪氨酸羟化酶多巴DD多巴脱羧酶DH多巴-b-羟化酶酪氨酸囊泡NANA血管TH

DDMAOMAOCOMT去甲肾上腺素的生物合成与释放消除以被再摄取为主胆碱受体M-receptorsM1-神经节、腺体

M2-心脏

M3-平滑肌、腺体N-receptorsN1-神经节、肾上腺髓质

N2-骨骼肌肾上腺素受体αreceptorsα1-突触后膜

α2-突触前膜βreceptorsβ1-心脏

β2-平滑肌传出神经的生理功能

多数器官同时接受交感和副交感神经双重支配递质与突触后膜受体结合后产生如下效应:Sympatheticnerveexcitements心脏兴奋,外周血管收缩内脏平滑肌松弛括约肌收缩瞳孔扩大,眼压升高,晶状体调节麻痹代谢加快Parasympatheticnerveexcitements心脏抑制,外周血管舒张内脏平滑肌收缩括约肌松弛瞳孔缩小,眼压降低,晶状体调节痉挛腺体分泌增加Ganglionicexcitements心血管方面为交感样表现其他为副交感样表现Motornerveexcitements骨骼肌收缩各种受体激动时的主要功能M1receptor：胃液分泌↑，NA释放↓

M2receptor

：平滑肌收缩，瞳孔缩小,眼压↓,晶状体调节痉挛,腺体分泌↑，心血管系统抑制N1receptor：神经节兴奋，肾上腺髓质分泌↑N2receptor

：骨骼肌收缩α1receptor

：心脏兴奋,血管平滑肌收缩,内脏平滑肌松弛,

括约肌收缩,瞳孔扩大,糖原分解、异生↑α2receptor

：血管平滑肌收缩,

突触前膜负反馈，血小板聚集，胰岛素分泌↓β1receptor

：心脏兴奋，突触前膜正反馈，肾素释放↑，脂肪分解↑β2receptor

：平滑肌舒张，糖原分解、异生↑DAreceptor

：肾、肠系膜处血管舒张CholinergicagonistsTwo(2)typesDirect–occupyandactivatereceptorsIndirectinhibitacetylcholinesteraselevelsofAChincreaseAChstimulatesreceptors胆碱受体激动药分类M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱M胆碱受体激动药：毛果芸香碱N胆碱受体激动药：烟碱Pilocarpine-OriginoftheDrug -SouthAmericanShrub -Pilocarpusjaborandi -Isolatedin1875-ChemicalStructure-CholinergicParasympathomimeticagent毛果芸香碱(pilocarpine,

匹罗卡品)Pharmacologicalactions:直接激动M受体1.眼:

缩瞳,降低眼压,调节痉挛,近视2.腺体:汗腺,唾液腺为主房水出路Clinicaluses1.治疗青光眼2.虹膜睫状体炎3.阿托品中毒抗胆碱酯酶药AcetylcholinesteraseInhibitors抗ChE药作用原理：ChE为Ach水解必需的酶抗ChE药与它结合并使之失活导致Ach在突触间隙大量蓄积产生拟胆碱作用ACETYLCHOLINESTERASEENZYME-ACTIVECENTERAChISASUBSTRATEFORAChEACETYLATIONOFAChEANDLIBERATIONOFCHOLINEACETYLATED-AChEUNDERGOESWATERHYDROLYSISACETYLATED-AChEUNDERGOESWATERHYDROLYSIS-5胆碱酯酶药抑制药化学结构抗胆碱酯酶药的分类易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药常用易逆性抗胆碱酯酶药以新斯的明为代表,无中枢作用,用于重症肌无力等以毒扁豆碱为代表,有中枢作用,滴眼治疗青光眼新斯的明（Neostigmine）作用特点

1.脂溶性低,口服吸收少,难透过血脑屏障及角膜2.对骨骼肌作用最强3.对胃肠、膀胱作用次之Pharmacologicalactions抑制AchE直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体促进运动神经末梢释放Ach新斯的明抑制胆碱酯酶的过程Clinicaluses1.重症肌无力2.术后肠胀气,尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒Adversereactions过量可产生M及N样作用,胆碱能危象

Counterindications机械性肠梗阻,尿路阻塞,支气管哮喘

毒扁豆碱,Physostigmine作用特点1.脂溶性高,口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜2.对眼部作用比匹罗卡品强3.使用不慎可产生中枢及N样作用临床应用:各种青光眼,中麻催醒有机磷酸酯类的毒理有机磷酸酯类为“不可逆性”ChE抑制剂与ChE牢固结合并使之失活导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用如不及时抢救,酶发生“老化”.胆碱酯酶老化（aging）:

必须等待新生胆碱酯酶解救原则：一旦中毒，尽快！持续抢救！急性中毒表现轻─M样症状中─N样症状重─N样+中枢症状M样症状瞳孔缩小,视物模糊流涎,大汗,呼吸困难恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁心率减慢及血压下降。N样症状上述症状多数加重但心率加快,血压升高并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹

中枢症状先兴奋,后抑制,可因呼吸麻痹死亡慢性中毒多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性持续明显下降临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小中毒的预防严格执行农药生产、管理制度，加强劳动防护及安全知识教育等有机磷中毒救治一般处理:

清除毒物+支持疗法特效治疗:

阿托品,解磷定一般处理注意1.清洗皮肤忌用热水2.洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO33.敌百虫中毒忌用碱性液4.对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃

特效治疗1.轻症单用阿托品,反复,阿托品化2.中度以上及早加用解磷定,反复用药3.根据病情调整剂量胆碱酯酶复活药

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性应用：解救有机磷酸酯类中毒代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）碘解磷定（派姆，PAM）PAM还可与有机磷酸酯类直接结合解毒机制含肟基(Oxime),对磷原子等有极强的亲和力,可:

使未老化的磷酰化ChE复活与有机磷形成无毒复合物阻断N2受体但是：过量可与ChE结合,使之失活解毒疗效N样症状>中枢症状>>>M样症状剧毒农药>敌敌畏,敌百虫>>>乐果不良反应1.晕眩,乏力,恶心,心动过速2.过量引起有机磷中毒症状加重,但肌颤消失常用药物比较1.碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制2.氯解磷定无此缺点,作用较强,可imPart1.MuscarinicAntagonists阿托品(Atropine)

药理作用阻断M>N1>>>N2受体腺体>平滑肌>心脏>眼部>血管>中枢腺体：抑制分泌唾液、汗>呼吸道、泪>胃液>>>胃酸眼：扩瞳,升眼压,调节麻痹,远视M胆碱受体阻断药M胆碱受体激动药平滑肌：解痉胃肠>膀胱>胆、尿道、支气管、子宫心脏：兴奋心率

，阻断突触前膜M1受体（0.5mg）

，阻断窦房结M2受体（>1mg）拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常血管与血压：治疗量无明显影响大剂量可扩张皮肤血管，出现潮红、温热等症状(可能是阿托品升温的代偿或直接扩血管作用)中枢神经系统：先兴奋,后抑制(与所用剂量有关)临床应用解除平滑肌痉挛：内脏绞痛,遗尿症制止腺体分泌：严重盗汗、流涎,麻醉前给药眼科：虹膜睫状体炎,验光,眼底检查缓慢型心律失常抗休克：感染中毒性为佳解救有机磷中毒不良反应及中毒一般反应:口干、视物模糊、心率加快、面红、扩瞳等阿托品化:面红,兴奋,脉速,瞳孔轻度扩大。中毒:

散瞳,心悸,烦躁,发热,谵妄,小便困难,肠胀气──幻觉,惊厥──昏迷,呼吸麻痹(最低致死量80-130mg，儿童10mg)禁忌症:青光眼,前列腺肥大阿托品中毒解救清除药物,反复注射毒扁豆碱.中枢兴奋症状明显者，可用地西泮对抗.山莨菪碱（anisodamine,654）作用较弱,禁忌症同阿托品对小动脉和内脏选择性高,用于抗休克和内脏绞痛东莨菪碱（scopolamine

）中枢作用为主,抑制多数中枢,并有抗晕动、抗震颤麻痹作用用于麻醉前给药,中麻,抗休克及治疗晕动病和震颤麻痹青光眼禁用人工合成代用品目的:提高选择性,缩短作用时间扩瞳药─后马托品胃肠解痉药─普鲁苯辛M1受体阻断剂─哌仑西平后马托品(homatropine)作用短但不完全,仅用于非儿童的眼底检查普鲁苯辛(probanthine)对胃肠选择性高,用于溃疡病,胃肠痉挛及妊娠呕吐哌仑西平(pirenzipine)选择性作用于胃壁细胞M1受体,抑制胃酸分泌,用于溃疡病Ch.8

adrenoceptor-

activatingdrugs掌握NE、肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症熟悉麻黄碱、间羟胺的作用特点和临床应用了解新福林、甲氧胺、多巴酚丁胺的作用特点和临床应用α受体激动药去甲肾上腺素间羟胺

新福林去甲肾上腺素,

norepinephrine,NE药理作用：激动α＞β1受体1.

血管:收缩；皮肤、粘膜＞肾＞肝、肠＞骨骼肌2.心脏,兴奋但心率减慢3.血压:平均收缩舒张脉压

治疗量:＋＋＋＋＋

大剂量:＋＋＋＋＋－4.其他：大剂量升血糖临床应用1.休克,已少用2.药物中毒性低血压：esp.氯丙嗪3.上消化道出血:1－3mg稀释后服Norepinephrine不良反应

局部组织缺血坏死，急性肾衰

禁忌症

高血压,动脉硬化,器质性心脏病等Norepinephrine间羟胺,metaraminol1.直接作用似NE,但较弱

2.可促进囊泡释放NE3.不易被MAO、COMT破坏

4.对心率、肾血流影响小

5.快速耐受性

6.可im或iv临床应用1.各种休克早期2.阵发性室上性心动过速metaraminol新福林,neosynephrine1.选择性激动α1受体,反射性抑制心脏2.不被COMT破坏3.对肾血流影响较大4.可im或iv5.

可扩瞳,一般不升高眼压临床应用阵发性室上性心动过速眼底检查neosynephrineα

β受体激动药肾上腺素多巴胺麻黄碱肾上腺素,Adrenaline,AD药理作用：激动α＝β,作用强

1.

心脏：兴奋；易引起室颤

2.血管：收缩小动脉,扩骨骼肌及心脏血管

3.血压:

平均收缩舒张脉压

治疗量:＋＋＋(-)＋＋

大剂量:＋＋＋＋＋(-)4.平滑肌：舒张支气管(激动β2,α1,抑制肥大细胞释放过敏活性物质)5.代谢:

血糖、脂、钾,代谢率及耗氧

临床应用心脏骤停:各种意外引起者首选,注意除颤过敏性休克,首选支气管哮喘,控制严重发作局麻药配伍及局部止血:鼻衄或齿衄Adrenaline

禁忌症高血压,动脉硬化,器质性心脏病,甲亢,糖尿病不良反应心悸,烦躁,头痛,血压升高,心律失常,室颤Adrenaline多巴胺,Dopamine,DA药理作用：激动Ｄ＞β1＞α,促NE释放心血管：小剂量舒张肾、肠血管,大剂量收缩外周小血管；兴奋心脏,对心率影响小；可增加收缩压和脉压，对舒张压影响不明显肾脏:治疗量改善,大剂量损害肾功能

不良反应恶心,呕吐,心悸,心律失常临床应用1.抗休克:心源性,＜20ug/kg/分

2.急性肾衰,与利尿药合用

3.急性心衰及慢性心衰急性发作Dopamine麻黄碱,Ephedrine心血管：兴奋心脏，但整体心率变化不大；缓慢、持久升高血压支气管平滑肌：松弛作用较肾上腺素缓慢,温和,持久中枢作用：有较显著兴奋作用快速耐受性临床应用预防支气管哮喘和轻症的治疗消除鼻粘膜充血所致鼻塞防治某些低血压状态：椎管麻醉后低血压缓解荨麻疹与血管神经性水肿的皮肤粘膜症状Ephedrine不良反应：

CNS兴奋所致失眠等禁忌症同肾上腺素Ephedrineβ受体激动药异丙肾上腺素多巴酚丁胺异丙肾上腺素,Isoprenaline药理作用：激动β1＝β21.心脏：易发生心律失常,但室颤不多见

2.血管和血压：舒张；骨骼肌＞肾、肠系膜；收缩压升高而舒张压略降，但大剂量静脉注射可致舒张压过度下降,不利冠脉灌流

3.支气管平滑肌:解痉兴奋β2，抑制组胺等释放

4.其他:增加耗氧、升高血游离脂肪酸,但升高血糖作用较弱临床应用1.支气管哮喘,控制严重发作2.房室传导阻滞3.心脏骤停:心脏疾病引起者首选4.感染性休克：注意补液和毒性IsoprenalineIsoprenaline不良反应:心悸,头晕,心律失常禁忌症:冠心病,心肌炎,甲亢

多巴酚丁胺,Dobutamine选择性激动β1兴奋心脏,心率影响小主要用于心肌梗塞并心衰,难治性心衰伴房颤者及梗阻型肥厚性心肌病禁用

药物的体内过程跨膜转运(transportofcrossmembranes)吸收(absorption)分布(distribution)生物转化(biotransformation=Metabolism)排泄(excretion)RelationshiptoA.D.M.E.DISTRIBUTIONTypesoftransport主动转运(ActiveTransport)被动转运（PassiveTransport）

(1)

简单扩散(Simplediffusion)(2)易化扩散(facilitateddiffusion)需要载体饱和性竞争性ActiveTransport消耗能量逆浓度差转运需要载体饱和性竞争性Facilitateddiffusion顺浓度差转运不消耗能量不需要载体无饱和性无竞争性Simplediffusion顺浓度差转运不消耗能量弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定。可影响药物跨膜被动转运，进而影响药物吸收分布排泄。pKa:药物在溶液中50％离子化时的pH

离子障（iontrapping）离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为离子障

[非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]离子障转运规律的应用举例弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收弱碱性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收

体液pH对药物简单扩散的影响体液pH 弱酸性药弱碱性药

酸性非离子型多非离子型少脂溶性高脂溶性低扩散易 扩散难碱性非离子型少非离子型多脂溶性低脂溶性高扩散难 扩散易TransportcomparisonAbsorption定义：药物自体外或给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关RouteofdrugadministrationAccordingtothedrug’sPropertiesandthetherapeuticobjectives,therearethreetypesofrouteEnteralParenteralOtherOralSublingualRectalIntravascularIntravenousintra-arteriallyIntramuscularSubcutaneousInhalationIntranasalIntrathecal/IntraventricularTopicalTransdermal不同给药途径的吸收速度排序：

静脉、吸入、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有“首关消除”Firstpasselimination：药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少FirstPassElimination–

VeryImportantDistribution定义：药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）血浆蛋白结合DD+PDP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.

两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒局部器官血流量与再分布以肝、肾、脑，心血流量多IV硫贲妥钠：（再分布）先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）体液pH与药物pKa

胞内pH7,胞外pH7.4

弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再由肾脏排出BloodBrainBarrierBiotransformation=Metabolism消除:

生物转化+排泄首关消除不包括在内！生物转化分两步：第一步使多数药物灭活第二步使药物极性增加。Reactionof

drugmetabolisminLiverTwoPhases:PhaseIandPhaseIIDrugsEnzymesExcretionPhaseIPhaseIIIncreasingpolarizationOxidation,Reduction,Hydrolysis(Active,Unchange,Inactive)Conjugation(Inactive)DirectlyUnchangedHepaticmicrosomalenzyme（微粒体细胞色素P-450酶系）是生物转化的主要酶选择性低、活性有限、个体差异大易受药物诱导或抑制（诱导剂、抑制剂）DrugEXCRETION

肾，胆汁，乳汁，肺，唾液．．．排泄消血药浓度↓生物转化除分布Kidney

DiaphragmKidneysUretersUrinarybladderUrethraKidneymedullaRenalpelvisKidneycortexRenalcapsuleRenalarteryRenalveinUreterDiagramofNephronBrowmann’scapsuleAfferentarteriolefromrenalarteryEfferentarteriolefromglomerulusGlomerulusProximaltubulePeritubularcapillariesDistaltubuleCollectingductLoopofHenleBranchofrenalveinDescendinglimbAscendinglimbVasarecta药物经肾小球滤过后部分在肾小管

重吸收，尿液的pH可影响重吸收

有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒+青霉素）肝肠循环

药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血液循环

药时曲线CmaxTpeakt1/2有效时间AUC起效快慢与吸收速率有关持续时间与消除速率有关AUC意义：1.表示吸收进入血循环药物的相对量2.求参数，如CL、生物利用度生物利用度，F定义：经肝脏首关消除后药物被吸收进入体循环的相对量和速度绝对F=

口服后AUC

静注后AUC相对F=

受试药AUC

标准药AUC药物消除动力学dC/dt=keCn

n=0:零级动力学

n=1:一级动力学一级动力学半对数坐标上的时量曲线为直线,斜率为Ke消除速度与C相关，恒比消除t1/2恒定

大多数药物按此消除零级动力学普通坐标上的时量曲线为直线，斜率为Ke消除速度与C无关，恒量消除

t1/2随C下降而缩短发生于体内药量相对过高时半衰期,t1/2

t1/2=0.693/Ke

一次给

药后，

经5个

t1/2后

体内药

物基本

消除血浆清除率,CL表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净

CL=RE/CpRE:rateofelimination,单位时间内被机体消除的药量Cp:

当时的血浆浓度C表观分布容积,Vd一次静注并分布平衡后，按C计算的该药应占的血浆容积Vd不是药物在体内的实际分布容积

Vd=A/C0它的大小受药物与血浆蛋白或组织蛋白的亲和力的影响Vd越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高Vd越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高

连续恒速给药

每隔一个t1/2

给一次药A————————————————————

t1/2数

累积量

消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A

———————————————————

连续恒速给药

Css,稳态血药浓度约需5个t1/2达到Css，此时RE=RA改变D或τ，Css都会改变，但达到Css的时间不变Css的高低与τ负相关Css的高低与Dm正相关Css的波幅与τ正相关Css的波幅与Dm正相关临床意义

负荷量,DL:可立即达到有效C的药量

维持量,Dm:

用于维持有效Css的药量当τ=t1/2时，DL=2Dm最佳给药方案:

每隔一个t1/2给予半个有效量，首剂加倍第4章影响药物作用的因素药物方面的因素药物制剂生物当量（达到相同血药浓度的剂量比）特殊剂型（缓释和控释制剂）

药物相互作用配伍禁忌药动学影响（吸收、分布、代谢、排泄）药效学影响（整体、受体、递质转运）药代动力学方面相互影响

机体方面因素年龄和性别遗传因素病理因素心理因素

机体对药物反应性变化发生于连续用药之后，由于药效学因素引起,特别多见于药物的滥用（